胃癌HER-2的異質(zhì)性表達(dá)和耐藥的研究進(jìn)展

陳潔 王岳君 丁順安

【摘要】胃癌是一種高發(fā)的惡性腫瘤，對(duì)它的早期診斷和正確治療十分必要。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，HER-2（表皮生長(zhǎng)因子受體）的表達(dá)，與胃癌的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。但由于HER-2突變或異常擴(kuò)增的異質(zhì)性，在對(duì)晚期胃癌和胃食管連接部腺癌的患者進(jìn)行診斷和治療時(shí)，存在一定的困難和誤區(qū)，故本文將從HER-2的異質(zhì)性表達(dá)對(duì)胃癌診治的影響作一綜述。

【關(guān)鍵詞】胃癌;靶向治療;HER-2;二代測(cè)序

胃癌是癌癥中發(fā)病率最高的癌癥之一，發(fā)病率在腫瘤中位居第二，死亡率在腫瘤位居第三[1]，每年有80多萬(wàn)人罹患胃癌，60多萬(wàn)人死于胃癌，其中42.7%是中國(guó)人[2]。大多數(shù)進(jìn)展期胃癌無(wú)法手術(shù)治療，或是手術(shù)治療后結(jié)合多種放化療，生存率仍不明顯改善，總體5年生存率≤ 20%[3]。自從2009年To GA試驗(yàn)首次證實(shí)曲妥珠單抗聯(lián)合化療可明顯提高HER2陽(yáng)性的晚期胃癌患者的生存期，也拉開(kāi)了胃癌靶向治療掀開(kāi)了新的篇章[4]。故本文將從胃癌中一種重要的分子，HER-2蛋白的表達(dá)，闡述胃癌分子表達(dá)的異質(zhì)性，靶向治療的作用以及存在的問(wèn)題。

1 HER-2的結(jié)構(gòu)與分子機(jī)制

HER-2為胃癌的癌基因之一，此基因于1981年由Sihi等人在大鼠的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中首次發(fā)現(xiàn)，故也稱(chēng)為Neu基因，因與原癌基因erbB有著很高的同源性，故又稱(chēng)為c-erbB-2基因，此基因可表達(dá)HER-2蛋白[5]。HER家族有四種受體：HER-l受體，HER-2受體，HER-3受體，HER-4受體，其中HER-2稱(chēng)為孤兒受體，無(wú)相應(yīng)的特異性配體，必須與其他三種受體之一結(jié)合，才能發(fā)揮受體作用，HER-2蛋白存在于細(xì)胞的細(xì)胞膜上，分為胞外受體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)，胞內(nèi)蛋白激酶結(jié)合區(qū)，由蛋白激酶啟動(dòng)下游效應(yīng)。HER-2的致癌機(jī)制為：細(xì)胞核內(nèi)HER-2基因擴(kuò)增后，導(dǎo)致HER-2蛋白表達(dá)增加，HER-2受體異源二聚化增多（所謂異源二聚體，即HER-2與HER-l，HER-3或HER-4結(jié)合為二聚體），引起絡(luò)氨酸激酶自身磷酸化，激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞增殖[6]。

2 胃癌HER-2的異質(zhì)性

所謂腫瘤異質(zhì)性，是指同一瘤體里的細(xì)胞由不同的細(xì)胞亞群組成，表現(xiàn)為同一瘤體內(nèi)的癌細(xì)胞從形態(tài)，核型，生物學(xué)行為，對(duì)藥物治療的敏感性，都表現(xiàn)出不同的特性。1977年Fidler等人從B16黑色素瘤里分離出來(lái)轉(zhuǎn)移能力各不相同的幾種瘤細(xì)胞而提了這一理論。而腫瘤異質(zhì)性是造成臨床腫瘤治療效果不佳最重要的原因之一，因此，腫瘤異質(zhì)性對(duì)腫瘤診治的臨床理論指導(dǎo)的重要意義函待深入研究。

胃癌細(xì)胞同一種瘤體中多數(shù)混合有幾種不同組織學(xué)類(lèi)型的細(xì)胞，如彌漫型胃癌，腸型胃癌，混合型胃癌（Lauren分型），或乳頭狀腺癌，管狀腺癌，粘液腺癌，粘液細(xì)胞癌，低分化癌，未分化癌（組織學(xué)分類(lèi)）。有研究表明胃癌組織結(jié)構(gòu)異質(zhì)性明顯，不同標(biāo)本之間癌組織分化程度，形態(tài)結(jié)構(gòu)不盡相同。即使同一病例，在腫瘤中不同的區(qū)域，癌組織形態(tài)也不盡相同。同時(shí)，胃癌發(fā)生部位不同，HER-2的表達(dá)強(qiáng)度也有差異，胃癌細(xì)胞的分化程度也與其有密切關(guān)系，高分化胃癌HER-2陽(yáng)性率高于低分化癌[7]。

據(jù)ToGA實(shí)驗(yàn)顯示，胃癌患者總生存期提升12.0%（13.8vsll.l個(gè)月），但相對(duì)于乳腺癌總生存期提升23.6% （25.lvs20.3個(gè)月）來(lái)說(shuō)效果明顯偏低，提示有其他因素決定治療的有效性和敏感性。Seol等研究認(rèn)為HER2瘤內(nèi)異質(zhì)性的表達(dá)與靶向治療耐藥相關(guān)，而與乳腺癌相比，胃癌HER2的表達(dá)具有更加明顯的異質(zhì)性。不同的報(bào)道中胃癌HER-2的陽(yáng)性表達(dá)不盡相同，蛋白過(guò)表達(dá)率為6%～34%，這可能也與其較高的異質(zhì)性有關(guān)[8]。有研究發(fā)現(xiàn)胃癌HER2表達(dá)異質(zhì)性較高的病例集中在蛋白表達(dá)呈2+以上的病例，以腸型及胃腸型為主（按照Lauren's分型標(biāo)準(zhǔn)），以乳頭狀管狀腺癌或是高中分化管狀腺癌為主（按WHO分類(lèi)）[9]。

3 胃癌HER2的檢測(cè)和耐藥

FISH是分子遺傳學(xué)常用的檢測(cè)技術(shù)，具有高靈敏性、高準(zhǔn)確性和高穩(wěn)定性的特點(diǎn)。FISH可以在癌細(xì)胞原位分析單細(xì)胞核內(nèi)基因的擴(kuò)增和異位，因此FISH能直接和準(zhǔn)確地判斷Her-2基因的狀態(tài)，被公認(rèn)為是目前胃癌HER-2基因檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。免疫組化技術(shù)存在一些潛在問(wèn)題影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性與穩(wěn)定性，如組織處理和固定過(guò)程中使蛋白質(zhì)變性受到損傷，抗原修復(fù)過(guò)程中使抗原結(jié)構(gòu)產(chǎn)生變化，不同批次抗體間、不同克隆的抗體、不同廠家之間免疫組化表達(dá)的結(jié)果不盡相同，組織染色結(jié)果判讀易受主觀性影響，這些問(wèn)題使HER-2的免疫組化檢測(cè)結(jié)果存在著一定“異質(zhì)性”。

然而，對(duì)曲妥珠單抗的耐藥性，無(wú)論是新生的還是獲得性的，是HER2陽(yáng)性GC患者治療中的一個(gè)主要挑戰(zhàn)，使得他們中的極少數(shù)人不能從這種治療中受益。二代測(cè)序（NGS）技術(shù)同時(shí)和全面的研究不同的遺傳改變，突出了不同腫瘤類(lèi)型的分子異質(zhì)性。近年來(lái)，許多研究已經(jīng)發(fā)表，旨在確定胃腺癌患者的基因組改變[10-13]。通過(guò)HER2的過(guò)表達(dá)和/或擴(kuò)增鑒定伴隨的遺傳改變可以幫助理解曲妥珠單抗耐藥的機(jī)制，因此可以建立新的預(yù)后和/或預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，這將改善該亞群的個(gè)體化治療。新的證據(jù)表明，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路激活在多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、代謝和血管生成。這種途徑可調(diào)節(jié)并促進(jìn)胃癌（GC）的作用[l4]，對(duì)曲妥珠單抗化療的AGC患者的OS和PFS有不同程度的負(fù)面影響，可用于患者的最佳選擇，防止不必要的費(fèi)用和毒性[17]。

4 胃癌HER-2的靶向治療

關(guān)于胃癌的治療，自1881年Billroth進(jìn)行首例胃癌切除后，一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，手術(shù)治療己廣泛應(yīng)用于胃癌的治療，對(duì)于早期胃癌，手術(shù)基本可以切除摘掉瘤體，五年生存率為97%，對(duì)于進(jìn)展期胃癌，即使進(jìn)行了手術(shù)切除，仍有一半出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，五年生存率僅為30%。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，分子靶向治療在分子水平上通過(guò)抑制腫瘤相關(guān)蛋白或基因從而達(dá)到治療目的，為腫瘤治療開(kāi)辟了新的道路。在ToGA試驗(yàn)中，根據(jù)免疫組織化學(xué)（IHC）測(cè)定，曲妥珠單抗對(duì)HER2高表達(dá)的腫瘤患者的總體生存率（OS）益處最大（危險(xiǎn)比0.65;中位OS，16.0比11.8個(gè)月）[15]。隨著對(duì)GC的基因組亞型的理解加深，HER2高表達(dá)的GC與伴隨的基因組改變相關(guān)聯(lián)。根據(jù)癌癥基因組圖譜（TCGA）研究，在ERBB2+GC中共檢測(cè)到CCNE1、CDK6、EGFR、MET和MYC位點(diǎn)的伴隨和復(fù)發(fā)性局灶性擴(kuò)增[l6]。有研究表明HER2+GC患者對(duì)HER2以外的伴隨的基因組畸變有不同的反應(yīng)，具有CCNE1擴(kuò)增的腫瘤患者對(duì)HER2靶向治療的應(yīng)答較少，表明CCNE1擴(kuò)增可能是HER2導(dǎo)向治療的負(fù)性預(yù)測(cè)因子[17]。

針對(duì)HER2的靶向治療，如曲妥珠單抗，已經(jīng)提高了HER2陽(yáng)性GC患者的生存率;因此，目前被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)方法。然而，并非所有的HER2陽(yáng)性GC患者受益于先天或后天的抵抗。迄今為止，已經(jīng)進(jìn)行了許多旨在確定抗HER2治療的最佳候選者的研究，但是都需要適當(dāng)?shù)腍ER2評(píng)價(jià)。

5 結(jié)論

胃癌是一種異質(zhì)性明顯的腫瘤，發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的多種信號(hào)通路相互作用，HER2在胃癌領(lǐng)域的研究和發(fā)展為胃癌患者提供了新的治療方案，為胃癌的靶向治療開(kāi)辟了道路。隨著分子生物學(xué)研究的不斷發(fā)展，胃癌的預(yù)后和療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物也在不斷被發(fā)現(xiàn)并研究，這也有待更多III期臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。然而，積極進(jìn)行胃癌的HER2檢測(cè)并結(jié)合準(zhǔn)確的HER2判讀，為越來(lái)越多的胃癌患者能得到有效的治療提供保障。

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