重視原發性醛固酮增多癥的篩查與診斷

張 堯,吳小候

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科 400016)

原發性醛固酮增多癥(primaryal dos-teronism,PA),簡稱原醛癥，是長期被臨床低估的多發病。過去幾十年，PA一直被認為是少見病，在高血壓患者中不足1%。隨著健康意識和診斷技術的提高，特別是將血漿醛固酮與腎素活性比值(ARR)作為PA的篩查指標后，使相當一部分血鉀正常的PA患者得以發現并確診。文獻[1]報道在1、2、3級高血壓患者中PA患病率分別為1.99%、8.02%和13.2%，而在難治性高血壓患者中PA患病率高達17%～23%。國內文獻[2]報道PA在高血壓人群中的患病率約為7.1%。本文就PA的篩查、3種確診試驗的比較、腎上腺靜脈采血(adrenal venous sampling,AVS)對PA的診斷價值以及患側腎上腺全切或部分切除等問題作詳細的述評。

1 原發性醛固酮增多癥的篩查

1.1我國PA篩查尚處于較低水平 我國PA的診斷和基礎研究水平相對滯后，多數醫師尚停留在根據“高血壓伴低血鉀”的表現來篩查PA的“初級認識水平”，PA的篩查尚任重道遠。盡管PA最典型的臨床表現為高血壓和低血鉀，但臨床觀察和研究表明，PA患者中只有9%～37%存在低鉀血癥，若以低鉀血癥作為篩查PA的指標，勢必導致大量的PA患者被漏診。低鉀血癥已不能作為篩查PA的良好指標，其敏感性和特異性均較低。根據文獻報道，在亞洲普通高血壓人群中PA患病率約為5%，在中國其患病率約為7.1%，若以高血壓為指標進行篩查，勢必導致大量醫療資源浪費。

1.2合理選擇PA的篩查對象 2016年《原發性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識》[3]指出，以下6種情況的人群應該進行PA篩查：(1)持續性血壓超過160/100 mm Hg、難治性高血壓(聯合使用包括利尿劑在內的3種降壓藥物,血壓大于140/90 mm Hg，或服用4種及以上降壓藥血壓方可被控制在140/90 mm Hg以下)；(2)高血壓合并自發性或利尿劑所致的低鉀血癥；(3)高血壓合并腎上腺意外瘤；(4)早發性高血壓家族史或早發(<40歲)腦血管意外家族史的高血壓患者；(5)PA患者中存在高血壓的一級親屬；(6)高血壓合并阻塞性呼吸睡眠暫停。

1.3ARR是PA篩查的首選指標 ARR目前被認為是PA最可靠的篩查指標。1981年HIRAMATSU等首次采用ARR作為PA篩查指標，在隨后的研究發現，PA在血鉀正常的高血壓人群中檢出率增加了10倍，因此，2016年PA的診治指南將ARR作為PA篩查的首選指標。

目前國內外對ARR最佳切點值選擇尚有一定爭議。一般推薦立位血漿醛固酮濃度(plasma aldosterone concentration，PAC)/血漿腎素活性(plasma renin activity，PRA)值最佳切點為30 ng·dL-1(ng·mL-1·h-1)。資料顯示中國人立位PAC/DRC(直接腎素濃度)值43 pg·mL-1(μIU·mL-1)是PA初篩的最佳切點[4]。值得注意的是，影響ARR值的因素很多[3]，包括(1)年齡：年齡大于65歲，腎素較醛固酮降低明顯，以致ARR升高；(2)性別：女性月經前期及排卵期ARR較同年齡男性高，特別是黃體期的女性患者，如用DRC檢測可能導致ARR假陽性；(3)采血時間、最近飲食情況、體位等；(4)藥物因素：多種降壓藥物對血漿醛固酮和腎素測定有影響；(5)血鉀水平等。

2 原發性醛固酮增多癥的確診試驗

2016年美國《原發性醛固酮增多癥診治指南》推薦：ARR篩查陽性患者需接受1種或1種以上的確診試驗以確定或排除PA的診斷，但對于自發性低血鉀、血漿腎素低于檢測下限及血漿醛固酮水平大于20 ng/dL(550 pmol/L)的患者無須進行確診試驗。目前美國指南推薦用于PA確診的試驗主要包括：臥位生理鹽水試驗(SIT)、卡托普利試驗(CCT)、氟氫可的松試驗(FST)。有研究者認為，FST在所有確診試驗中更可靠、穩定，甚至被作為“金標準”[5]，但其操作步驟繁瑣、費時、氟氫可的松匱乏等因素，在臨床上難以廣泛開展。目前國內開展用于PA確診的試驗主要為SIT和CCT，但其具體操作步驟和最佳切點值尚存爭議。

2018年SONG等[6]對531例PA高危患者進行篩查，最終納入PA患者135例同時進行了3個確診試驗，以FST為金標準，比較了SIT和CCT的診斷價值。研究結果顯示：CCT后的醛固酮的最佳診斷切點為304.7 pmol/L(11 ng/dL)，敏感度和特異度均為90%；SIT后的醛固酮的最佳診斷切點為221.6 pmol/L(8 ng/dL)，敏感度和特異度分別為85%和92%，提示CCT和SIT對PA的診斷價值相當。若以試驗后醛固酮的下降百分比(抑制率)作為判斷標準,CCT的ROC曲線下面積分別為0.71和0.88，其敏感性和特異性均降低。SIT由于血容量急劇增加，會誘發高血壓危象及心力衰竭，對于那些血壓難以控制、心功能不全及嚴重低鉀血癥的患者不應進行此項檢查。CCT是一項操作簡單、安全性較高的確診試驗，因此推薦以CCT后的醛固酮水平，而不是以CCT后的醛固酮下降百分比作為判斷標準。

3 CT定位診斷醛固酮瘤有局限，AVS才是金標準

3.1CT定位診斷醛固酮瘤的局限性 在PA的定位診斷中，不能單純從腎上腺的形態學改變來判斷其功能變化，因為存在著CT難以發現的微腺瘤、無功能性腺瘤以及雙側病變等多種情況，這是CT診斷PA的主要局限性。

PA的主要亞型是雙側腎上腺皮質增生(BAH)和醛固酮腺瘤(APA)，二者占PA的95%～96%，其中BAH占PA的65%左右，APA占約35%。醛固酮瘤的CT表現為單側腎上腺腺瘤(直徑小于2 cm)，呈圓形或橢圓形、邊界清楚，平掃顯示瘤體密度均勻、CT值偏低、增強后呈輕度強化；雙側腎上腺皮質增生癥在CT上可有不同表現：(1)雙側腎上腺形態和大小表現正常；(2)雙側或單側腎上腺增大，肢體較粗，或呈顆粒狀；(3)單側腎上腺孤立性結節；(4)雙側腎上腺多個小結節。此外,單側腎上腺無功能腺瘤并不少見，尤其在40歲以上患者中。換言之，從CT檢測發現的腎上腺結節不一定是病變腺體，可能是該腺瘤無功能，CT檢測形態大致正常的腎上腺并不能完全排除病變側，可能為難以發現的微腺瘤或其他情況。CT診斷PA的敏感度和特異度僅為78%和75%[7]。在一項納入203例PA患者的研究中顯示，若僅僅依靠CT影像學而不行AVS明確定位，可能會導致21.7%的患者錯過手術治療，而24.7%的患者卻接受了不必要或者不恰當的手術治療[8]。

3.2AVS術定位、分型診斷PA AVS術是運用血管介入技術,經股靜脈穿刺選擇性插管至左腎靜脈及下腔靜脈(右中央靜脈入口處)采樣,通過檢驗樣本中醛固酮、皮質醇含量等指標來診斷疾病的一種方法。對于影像學檢查不能發現微小腺瘤或者不能區分無功能瘤和醛固酮瘤，AVS則是區分單側或雙側分泌最可靠、最準確的方法。目前AVS的敏感性和特異性均可達到90%以上，明顯優于腎上腺CT。《2014雙側腎上腺靜脈采血專家共識》[9]推薦如下情況可不行AVS：(1)年齡小于40歲的患者，腎上腺CT顯示單側腺瘤且對側腎上腺正常的患者；(2)腎上腺手術高風險患者；(3)懷疑腎上腺皮質癌的患者；(4)診斷證實為家族性醛固酮增多癥的患者。

腎上腺靜脈采血術是有創操作，存在一定的手術風險和并發癥，主要為術中可能導致中央靜脈損傷導致出血、血腫形成等，并且操作技術要求較高，目前尚不能廣泛開展。

4 患側腎上腺是全切還是部分切除？

手術治療PA的目的是預防醛固酮所致的高血壓、低血鉀、腎毒性以及心血管損害的發病率和病死率。手術指征包括：醛固酮瘤、單側腎上腺增生、由于藥物毒副作用不能耐受長期藥物治療的特醛癥。關于PA患者是行單純腺瘤切除還是患側腎上腺全切，目前尚有爭議。

2014年中國泌尿外科指南推薦：醛固酮瘤患者首選腺瘤切除，如疑為多發醛固酮瘤者，推薦患側腎上腺全切除術。2016年中華醫學會內分泌學分會腎上腺學組《原發性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識》推薦：確診醛固酮瘤或單側腎上腺增生患者行腹腔鏡下單側腎上腺切除術(ASS)。該共識指出PA患者病側腎上腺往往存在多發性病灶，而單純腫瘤切除可能存在遺留腫瘤部分包膜，導致術后復發。

郭旭東[10]回顧分析103例腎上腺醛固酮腺瘤患者，其中69例行腹腔鏡腎上腺全切術，34例行腎上腺部分切除術，術后隨訪37個月。腎上腺部分切除術治療醛固酮腺瘤與單側腎上腺全切術相比在術后激素不足發生率及改善術后血壓等方面并無明顯差別，但是腎上腺部分切除術存在復發的可能。相比之下單側腎上腺全切術療效更為確切，因此對于單側腎上腺腺瘤應選用單側腎上腺全切術。

總之，原發性醛固酮增多癥仍是一種被忽略的常見病，應充分重視原醛癥對心、腦、腎血管危害的認識，選擇合適的人群開展以醛固酮與腎素比值為基準的篩查，在定位診斷過程中要認識到CT檢查的局限性，在有條件的醫院應積極開展腎上腺靜脈采血術以明確定位、分型診斷，從而提高我國PA的診斷和治療水平。