人工膝關節置換術患者丁丙諾啡透皮貼劑中毒1例報道

楊昌鳳,何 潔,張 瑗,王 璇,張玉梅△

(陸軍軍醫大學新橋醫院：1.骨科；2.藥劑科，重慶 400037)

人工膝關節置換術(total knee arthroplasty,TKA)的術后疼痛管理對于康復的順利進行十分重要，阿片類藥物在鎮痛中發揮了重要作用。呼吸抑制是阿片類鎮痛藥物最嚴重的不良反應，解救不及時可出現呼吸暫停、深昏迷甚至死亡等嚴重結果。丁丙諾啡是一種阿片受體部分激動劑，其透皮貼劑高效鎮痛而不良反應輕，廣泛用于中重度疼痛治療。經皮吸收的阿片類藥物有較高安全性，相較口服類制劑的不良反應低。本文就1例TKA術后丁丙諾啡透皮貼劑中毒患者的病例進行總結分析，報道如下。

1 臨床資料

患者，男，80歲，于2017年3月28 日以“雙膝骨性關節炎”收治入院。患者既往胃潰瘍史3年，高血壓1年。用藥史：硝苯地平緩釋片。入院時數字評定量表(NRS)疼痛評分：運動痛7分，靜息痛5分，膝關節功能評分(KSS)58分；NRS2002營養篩查3分。入院血氣分析：pH 7.44，二氧化碳分壓(PCO2) 37 mm Hg，氧分壓(PO2) 59 mm Hg，血氧飽和度(SO2) 91%，3月29日檢驗血清蛋白(ALB) 31.0 g/L。其余檢查均無異常。積極糾正后血氣恢復至正常后于3月30日行TKA，術畢安返病房。術后予抗感染、活血化淤、保胃治療，予術后48 h靜脈自控鎮痛后序貫丁丙諾啡透皮貼10 mg外用。術后第3天開始使用帕瑞昔布(40 mg靜脈滴注，每天2次)序貫塞來昔布200 mg(口服，每天2次)。

術后第3天患者精神差，食欲減退。術后第4天 20:30護理查體示：嗜睡，面部潮紅，問答切題，四肢腫脹，裸耳聞及痰鳴音。立即報告并予心電監護：SO283%，遂予面罩吸氧5 L/min，并急查血氣分析示：pH 7.37，PCO236 mm Hg，PO258 mm Hg，SO289%，堿剩余(BE) 3.90 mmol/L，HCO3-20.8 mmol/L。考慮：腦梗死、肺栓塞、感染性休克、阿片性呼吸抑制。立即去除丁丙諾啡透皮貼劑，并予激素治療。持續動態監測并請相關科室會診，逐一排除腦梗死、肺部血栓性栓塞、感染性休克。患者于21:30出現針尖樣瞳孔。患者12 h未解小便，予留置導尿并靜脈推注速尿后尿量于術后第6天恢復至1 815 mL。

綜合判斷，明確患者為TKA術后丁丙諾啡透皮貼中毒所致呼吸抑制，立即給予納洛酮拮抗，利尿等治療，并予動態監測。患者于4月6日完全逆轉中毒反應，血氣分析顯示：pH 7.38，PCO238 mm Hg，PO280 mm Hg，SO297%，NRS2002營養篩查2分。出院前TKA相關指標評估：NRS運動痛降至3分，靜息痛降至0分，KSS升至 82分，且已開始拄拐行走。患者于4月8日出院。

2 討 論

2.1 丁丙諾啡透皮貼劑的應用評估

2.1.1營養評估 患者存在低蛋白血癥，而丁丙諾啡的血漿蛋白結合率高，應用于該患者時可能會導致血漿蛋白數量進一步降低。但應用后的副作用是否會更嚴重，治療劑量是否即可引起中毒反應并無相關參考，也未見說明書或指南稱其為使用禁忌。

2.1.2疼痛評估 患者癥狀符合慢性疼痛的定義，即罹患關節疾病導致的長期疼痛，符合用藥指征。

2.1.3用藥評估 丁丙諾啡透皮貼的呼吸抑制有天花板效應[2]，即在可用劑量范圍內，其抑制效應不會隨劑量上升而增強，呈現封頂效應。按說明書中推薦的5～10 mg劑量進行使用，其對呼吸抑制的最大次數也不超過每分鐘4次，無需臨床處理[3]。本科室數百例使用10 mg丁丙諾啡透皮貼的患者未發生過相關不良反應。另外丁丙諾啡的藥動學和不良反應不隨患者年齡的變化而改變，因此用于老年人時也無需調整劑量[4]。基于藥物安全性，丁丙諾啡透皮貼被本科室選為術后患者疼痛評分大于5分的基礎鎮痛藥。因此選用丁丙諾啡透皮貼10 mg是合理的。

2.2 丁丙諾啡透皮貼劑的中毒判斷及分析

2.2.1中毒判斷 患者使用該藥10 g 48+h，出現的癥狀體征遵循阿片類藥物中毒的判斷標準：昏迷、呼吸深度抑制、兩側瞳孔對稱但極度縮小、血壓下降、尿量減少等。

2.2.2原因分析 單獨使用丁丙諾啡導致呼吸抑制等中毒的程度有限。大多數與丁丙諾啡有關的嚴重中毒事件都發生在該藥和其他共同攝入物(如苯二氮卓類藥物)混合性過量的情況下，但該患者未使用相關攝入物。丁丙諾啡在肝臟代謝，隨腸道糞便及尿液排泄，該患者肝、腎功能正常，提示對藥物的代謝及排泄無明顯影響。然而患者存在可能導致游離藥物濃度增加的低蛋白血癥，從而提升了藥物不良反應的發生概率。

2.3 丁丙諾啡透皮貼中毒的治療

2.3.1中斷藥物吸收和拮抗劑的應用 當患者疑似藥物中毒時應立即去除藥源，可快速降低血藥濃度。阿片類藥物所致呼吸抑制均可用納洛酮有效逆轉，其給藥劑量、時間、起效指征觀察至關重要。丁丙諾啡與阿片受體親和力高，解離速度慢[3]，而納洛酮的半衰期為20～30 min[4]，在實驗模型中，需要高劑量的納洛酮逆轉呼吸抑制。由于生理狀況的復雜性，呼吸抑制可在使用極高劑量納洛酮時復發。這種效應被描述為“鐘形”劑量反應曲線，并且可能由于丁丙諾啡對阿片受體的親和力比納洛酮高[5]，因此在拮抗時應注意出現導致呼吸抑制的再發生。具體做法可在初始逆轉后給予肌注一額外劑量或持續緩慢靜脈輸注納洛酮，同時須持續監測，以觀察及發現漸進性呼吸抑制。

本病例的具體拮抗方法是：生理鹽水2 mL加納洛酮粉針0.4 mg靜脈滴注，每30分鐘重復給藥，然后給予生理鹽水250 mL加納洛酮4 mg微泵輸注，直至去除丁丙諾啡透皮貼劑24 h后，當患者直至瞳孔正常、自主呼吸穩定、血氣結果改善后予納洛酮粉針0.4 mg肌內注射。

2.3.2促進消除 包括強制利尿、堿化尿液、血液透析等，以及可使用“呼吸興奮劑”，如鹽酸多沙普侖。值得注意的是，本例患者血壓低，利尿劑是在血壓穩定正常后的少量多次應用。

3 結 論

3.1 用藥前呼吸功能評估

患者有長時間的慢性咳嗽史1個多月，血氣分析結果提示Ⅰ型呼吸衰竭，術前雖已糾正低氧血癥，因胸片結果正常，未足夠重視。提示應進一步行肺功能、肺部CT檢查，以便更準確判斷患者呼吸功能，避免出現呼吸抑制。

3.2 高危因素把控

患者高齡、營養不良、低蛋白血癥、呼吸功能不全，系丁丙諾啡透皮貼中毒的高危因素，說明書中明確提示慎用此藥，但并沒有相關指南或文獻報道其為禁忌證。對于存有低蛋白血癥、呼吸功能不全的患者，是否會引發更嚴重的不良反應也不得而知。結合此例，認為對于合并有這些高危因素尤其是低蛋白血癥但須使用丁丙諾啡透皮貼的患者，起始劑量應該考慮從5 mg開始，并且必須制訂用藥后的觀察重點及應急預案。

3.3 缺乏診斷意識和搶救經驗

丁丙諾啡是一種阿片受體部分激動劑，其透皮貼劑具有高效鎮痛而呼吸抑制、戒斷癥狀、成癮性等不良反應輕的特點，本科室使用丁丙諾啡透皮貼2年多來，未發生過中毒反應，且國內外也無相關報道，加之患者既往基礎疾病多，且有腦梗的陽性體征，也是導致早期診斷不明確的原因之一。而中毒反應發生后，因診斷意識的缺乏而導致有效搶救措施的延遲，如使用納洛酮進行拮抗時初始劑量的不足等。這些經驗教訓對日后丁丙諾啡透皮帖的進一步規范使用有著十分重要的臨床參考和借鑒意義。