《2017年ACR糖皮質激素性骨質疏松癥防治指南》解讀

高穎，趙東寶

糖皮質激素（GC）具有強大的抗炎及免疫調節特性。許多慢性非感染性炎性疾病患者，尤其是風濕免疫病患者，需接受長程GC治療以控制病情。臨床醫生應密切關注GC相關不良反應，其中糖皮質激素性骨質疏松癥（GIOP）導致的骨折是其最為嚴重的不良反應之一。在我國上海及浙江地區風濕免疫病患者的GIOP患病率達39.0%［1］；國外研究數據也表明，在接受長程GC治療的患者中，超過10%診斷為骨折，30%～40%為有放射學證據的椎體骨折［2-3］，嚴重影響了患者生活質量、增加了社會負擔。GIOP是一個很重要的公共健康問題，然而部分長程GC服用者從未接受過預防骨質丟失的治療，或者僅在骨折發生后才開始治療，僅有不到15%的患者在接受長程GC治療的同時接受了骨質疏松癥（OP）的預防性治療［4］。美國風濕病學會（ACR）在1996年首次發表了GIOP防治指南［5］，并在2001年和2010年兩度更新［6-7］。隨著臨床上獲得了更多有關GIOP的臨床特征、普通/特殊人群的骨折風險評估、干預及隨訪等重要問題的證據和經驗，2017年6月ACR再次推出新版GIOP防治指南，更新了骨折風險分層、評估與再評估時機、初始與隨訪治療策略、治療藥物優先順序及特殊人群的防治要點等重要內容［8］。本文從循證醫學角度就上述內容做一綜述，以供臨床醫生制定治療決策時參考。

1 GC對GIOP的影響

GIOP研究中的一個重要方向是GC的使用劑量以及應用時間與導致或加重GIOP及脆性骨折的相關性。概括而言，GC對GIOP的影響如下：

1.1 短期使用GC即有大量骨質流失 GC對骨密度（BMD）的影響與給藥時間相關。一般療程＜3個月為短期使用，3～6個月為中短期使用，＞6個月為長期使用［9］。在使用GC的最初3個月內BMD就開始迅速下降，第6個月時達到頂峰，1年后骨質可丟失12%～20%，這一階段稱為快速期；隨后骨質丟失呈現平穩而緩慢的趨勢，每年約丟失3%，該階段稱為慢速期［10］。這種“雙階梯式”的進展提示GIOP早期骨質丟失迅猛而后緩慢持續，因此應時刻干預GIOP。

1.2 每日高劑量GC和累積高劑量GC均能引起大量骨質流失 骨質丟失程度與GC使用劑量和方法有關。對于GIOP，潑尼松劑量≤2.5 mg/d為小劑量，2.5 mg/d＜潑尼松劑量＜7.5 mg/d為中等劑量，潑尼松劑量≥7.5 mg/d為大劑量。目前普遍認為GC誘導GIOP并無最小安全劑量［11］，但總體來說GC劑量越大，骨質丟失越多。新版GIOP防治指南指出，GC使用劑量＞7.5 mg/d患者的實際骨折風險高于其相應的骨折風險評估工具（FRAX）計算值［8］。GIOP最易發生在長期大劑量口服GC人群，隔日療法及沖擊療法不能阻止骨質丟失。即使是影響最小的GC吸入治療，累積高劑量也可導致患者多部位骨質丟失［12］。

1.3 GC對骨小梁影響更大，是引起骨折的重要危險因素 GC對松質骨的影響大于皮質骨，因此GIOP導致椎體骨折更為常見，長期應用GC的患者椎體骨折風險為正常人的2～5倍［13］。脊椎骨折率也是新版GIOP防治指南的聚焦點和風險分層的主要依據［8］。研究發現，GC導致的高骨折風險不能完全用BMD下降來解釋［14］。相較于絕經后OP患者，GIOP患者發生骨折的BMD閾值明顯增高，提示GC是獨立于BMD之外的另一引起骨折的重要危險因素［13］。這可能與GC影響骨微結構和骨質量、降低骨強度有關。

本文要點：

（1）對于糖皮質激素性骨質疏松癥（GIOP）的防治，骨折風險的評估比單純骨密度（BMD）檢測更加重要；（2）對于不同年齡GIOP患者以及部分特殊人群，評估/再評估的時機和內容存在差異；（3）補充鈣劑和維生素D以及生活方式調整仍是GIOP防治的重點；（4）口服雙膦酸鹽安全、經濟、有效，推薦為GIOP的一線治療用藥；（5）患者存在口服雙膦酸鹽禁忌證時，不同人群替換藥物的使用也有相應的優先次序。

1.4 GC停藥后骨量可逆性恢復，但較為緩慢 GC對骨量的影響具有可逆的特點。當停止攝入GC后，在初始6個月內骨量恢復不明顯，6個月后骨量明顯恢復，骨折風險逐漸回歸至基線水平，這一過程較為緩慢，當患者接受累積＞1 g GC治療時，需要停藥超過15個月才能夠使骨折風險回歸到基線水平［14］。若已經發生GIOP相關骨折，則骨量無法恢復正常，因此應用GC期間預防骨質流失及骨折十分重要。

對病理生理、骨代謝平衡機制的充分理解有利于指導和優化GIOP的臨床防治流程。因此上述GC對骨質丟失的影響特點是臨床醫師制定評估、預防、干預、隨訪決策時必須考慮的因素。

2 GIOP骨折風險分層和評估

評估骨折風險是防治GIOP最為基礎和關鍵的一步，不僅對臨床決策有指導意義，還有助于判斷治療效果，提高患者治療依從性。

2.1 GIOP骨折風險分層 新版GIOP防治指南依據5年內脊椎骨折發生率將骨折風險分為低度（＜5%）、中度（5%～10%）、高度（≥10%）3層；又以40歲為年齡分界，采用不同方法和工具進行評估，較舊版GIOP防治指南更為細化和精準［8］。

≥40歲接受長程GC治療的成年人，應當根據BMD、骨折史以及常見OP性骨折和髖骨骨折的10年風險進行分層（見表1）［8］。新版GIOP防治指南舍棄了舊版GIOP防治指南推薦的GIOP骨折分數（FIGS）評估，僅推薦使用WHO推薦的FRAX。FIGS評估內容全面，但臨床使用較為復雜；而FRAX使用相對簡便，包含了家族史和BMD等因素，但沒有考慮到潑尼松每日劑量的影響。因此新版GIOP防治指南提出，口服潑尼松2.5～7.5 mg/d的患者，不需調整FRAX計算值；口服潑尼松＞7.5 mg/d的患者，常見OP性骨折風險應上調15%，髖骨骨折風險應上調20%［8］。

對于接受GC治療的兒童或＜40歲成年人，目前尚無工具可以直接估算其骨折風險，因此主要依據骨折史、BMD絕對值和BMD下降速率進行分層。若既往有反復OP性骨折史，則被認為是高度骨折風險人群；對于＜40歲的成年人，如果其預計要以＞7.5 mg/d的劑量接受持續6個月的GC治療，并具有以下1條則為中度骨折風險人群：（1）髖骨或脊椎BMD的Z值＜-3；（2）在GC治療期間髖骨或脊椎1年內骨質丟失≥10%（見表1）［8］。

2.2 GIOP骨折風險初始評估 新版GIOP防治指南指出，兒童和成年人均應盡快進行初始臨床骨折風險評估（至少在開始接受長程GC治療的6個月內）（見圖1）［8］。評估應包括GC使用的詳細病史（劑量、時長、使用方式），對摔倒、骨折、骨脆性、骨折其他風險因素〔營養不良、明顯體重減輕或低體重、性腺功能減退、繼發性甲狀旁腺功能亢進、胸腺疾病、髖骨骨折家族史、飲酒史（≥3 U/d）或吸煙史〕及骨折其他臨床合并癥的評估，體格檢查包括身高、體重的測量（去鞋），肌肉力量的檢測，非骨折的其他臨床發現（即相較于健康者存在脊柱壓痛、畸形、肋骨下緣和骨盆上緣間距減小）。專家組認為絕對骨折風險的數據比BMD更為重要，因此在≥40歲的成年人中，初始絕對骨折風險應盡快采用FRAX評估，并依據GC劑量和BMD水平進行修正（若無BMD則忽略）；對于年齡＜40歲的成年人，若該患者因既往有OP性骨折史或有其他嚴重OP性骨折風險因素〔營養不良、明顯體重減輕或低體重、性腺功能減退、繼發性甲狀旁腺功能亢進、胸腺疾病、髖骨骨折家族史、吸煙史、飲酒史（≥3 U/d）〕而處于高度骨折風險，則應盡快行BMD檢測。

2.3 GIOP骨折風險再評估 所有接受持續GC治療的成年人和兒童，應每12個月完成1次臨床骨折風險評估（見圖2）。在≥40歲的成年人中，接受持續GC治療，但除了服用鈣劑和維生素D外，未采取OP藥物治療的患者應每1～3年做1次FRAX評估，如果有條件也要檢測BMD，其中接受高劑量GC（初始潑尼松劑量≥30 mg/d，在之前1年里累計劑量＞5 mg）治療或既往有OP性骨折史者，在1～3年內要提前進行再評估；接受較低劑量GC治療且沒有OP性骨折史者則可稍晚進行再評估或降低評估頻率；對于接受持續GC治療，除了服用鈣劑和維生素D外，近期還采用OP藥物治療的≥40歲成年人，骨折高風險者應該每2～3年做1次FRAX評估；對于既往接受過OP藥物治療，但是目前除服用鈣劑和維生素D外無其他OP藥物治療的≥40歲成年人，應每2～3年做1次BMD檢測，其中接受高劑量GC治療或既往有骨折史或BMD較低的≥40歲成年人，在2～3年內應提前進行再評估。接受較低劑量GC治療，BMD較高且沒有OP風險因素者可稍晚做再評估。對于所有接受持續GC治療的骨折中到高度風險〔既往有骨折史，BMD Z值＜-3，過去1年接受高劑量潑尼松（≥30 mg/d，累計劑量＞5 mg）治療，藥物治療依從性差或吸收差，或多種OP風險因素〕的＜40歲成年人，應每2～3年做1次BMD檢測。

圖1 接受GC治療患者初始骨折風險評估內容Figure 1 Initial fracture risk assessment

圖2 接受GC治療患者骨折風險再評估內容Figure 2 Reassessment of fracture risk

表1 接受GC治療患者骨折風險分層Table 1 Fracture risk categories in GC-treated patients

3 普通/特殊人群GIOP的干預和隨訪

新版GIOP防治指南不僅增加了特殊人群預防和治療GIOP的具體細則，還提出了進入雙膦酸鹽藥物假期后的臨床隨訪的管理建議，可以解決大部分臨床問題。另一重大變化是，除了提倡鈣劑和維生素D的補充，提出以口服雙膦酸鹽為首選治療藥物外，還首次依據療效、毒性和成本，羅列了其他藥物的推薦優先順序，為臨床決策提供了更好的思路。

3.1 鈣劑和維生素D攝入及生活方式調整適用于所有接受GC治療的患者 向所有接受GC治療的患者條件性推薦最佳鈣劑攝入量（1 000～1 200 mg/d）和維生素D攝入量（600～800 U/d；血清水平≥20 ng/ml），生活方式的調整包括均衡飲食、維持體重、戒煙、常規承重或對抗性訓練、限制酒精攝入。

圖3 成年人GIOP的初始藥物治療Figure 3 Initial pharmacologic treatment for adults

3.2 初始藥物治療 在普通人群中，≥40歲的成年人（無妊娠可能的女性及男性）伴有中到高度骨折風險，應運用口服雙膦酸鹽治療（高風險者強烈推薦）；對于存在不宜口服雙膦酸鹽的情況（如存在合并癥、患者的偏好、對口服制劑依從性的考慮）時，藥物選擇的優先次序如下：靜脈滴注雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗。絕經后女性，如存在上述藥物禁忌證，可選用雷洛昔芬。＜40歲的成年人（無妊娠可能的女性及男性）伴有OP性骨折史，或接受持續GC治療者（以≥7.5 mg/d的劑量持續≥6個月），若髖骨或脊椎BMD的Z值＜-3，或雙能X線（DXA）評估髖或脊椎的骨質丟失≥10%/年，應口服雙膦酸鹽治療。若口服雙膦酸鹽不宜使用，則可以按上述相同的次序選擇替換藥物。但雷洛昔芬除外，因其不能用于男性或絕經前女性（見圖3）。

新版GIOP防治指南對特殊人群初始治療的建議如下：

（1）有生育潛能但無妊娠計劃的女性，存在中高度骨折風險時應口服雙膦酸鹽。如不宜使用雙膦酸鹽治療，則應選用特立帕肽。因為數據缺乏，且動物實驗顯示地諾單抗和靜脈滴注雙膦酸鹽可能對胎兒有損害，這些治療僅可在有高度骨折風險而不宜在使用雙膦酸鹽和特立帕肽的女性中使用。只有與患者充分討論，告知在意外妊娠中其胎兒損害的證據級別很低后才能使用地諾單抗和靜脈滴注雙膦酸鹽治療。目前缺乏妊娠期行OP治療的安全性數據，因此在妊娠女性中，除鈣劑、維生素D和生活方式調整外，新版GIOP防治指南并未提出OP預防或治療的建議。

（2）接受大劑量GC治療的≥30歲成年人應開始口服雙膦酸鹽。大劑量激素指的是相當于潑尼松≥30 mg/d或累積＞5 g/年。若不宜口服雙膦酸鹽，應遵循年齡相關的二線治療建議，其中有生育潛能的患者需做調整。

（3）接受器官移植和接受持續GC治療的患者，如果腎小球濾過率≥30 ml/min且沒有代謝性骨病的證據，則應該遵循普通人群的治療推薦。對于腎移植患者，建議請代謝骨病方面的專家評估后再開始藥物治療。新版GIOP防治指南反對使用地諾單抗，因為這類人群接受各種免疫抑制劑治療，缺少這類患者用藥的安全性數據。

（4）對于正在行GC治療的4～17歲兒童和青少年，建議攝入鈣劑1 000 mg/d、維生素D 600 U/d。對于既往有OP性骨折史，但仍在接受≥0.1 mg·kg-1·d-1持續≥3個月GC治療的兒童，建議加用口服雙膦酸鹽（若不宜口服，可采用靜脈滴注雙膦酸鹽）。

3.3 隨訪治療建議 對于接受持續GC治療的≥40歲成年人，初始予口服雙膦酸鹽治療≥18個月后發生OP性骨折或治療1年后BMD顯著下降（≥10%/年）者，可判定初始治療失敗，應考慮換另一類型的OP治療藥物（特立帕肽、地諾單抗）。如果判定治療失敗是吸收差或藥物依從性差引起的，可以選擇靜脈滴注雙膦酸鹽治療。

對于已經完成5年雙膦酸鹽治療的≥40歲成年人，仍需GC持續治療，評估骨折風險仍為中到高度，建議繼續積極地進行OP治療（除外鈣劑和維生素D）。推薦的治療選擇包括：繼續口服雙膦酸鹽7～10年；如果存在依從性差或吸收差的情況，可換靜脈滴注雙膦酸鹽；或采用另一類型的OP藥物治療（特立帕肽或地諾單抗）。無論采用上述哪種選擇，均需根據患者對初始雙膦酸鹽治療的應答（BMD的改變、新發骨折）來決定，同時也要考慮到抑制骨吸收藥物使用時間的增加可能增加的一些罕見危險，包括下頜骨壞死、不典型股骨骨折。這些也是條件性推薦。

對于接受除鈣劑和維生素D外的OP治療的停用GC的≥40歲成年人，如果停用GC時，評估骨折風險較低，建議停止OP治療；否則應完成OP治療的療程或繼續治療，直到評估骨折風險為低度。在高度骨折風險的情況下強烈推薦繼續進行OP治療。

4 小結

GIOP在繼發性OP中最為常見，其并發癥骨折給患者帶來災難性的后果。GC對于骨量的影響早期迅猛而后緩慢持續，且無安全閾值，因此任何時候進行GIOP防治均正當時。新版GIOP防治指南認為骨折風險的評估比單純BMD檢測具有更重要的意義，因此對于不同年齡人群的評估/再評估時機和內容提出建議；治療上再一次強調了補充鈣劑和維生素D以及生活方式調整的重要性，并首次指出口服雙膦酸鹽為一線治療，當不能口服雙膦酸鹽時，介紹了包括新藥雷洛昔芬和地諾單抗在內的替換藥物的使用優先次序，同時也提供了部分特殊人群的治療建議。然而，新版GIOP防治指南指出其仍存在不少缺陷，如FRAX利用髖骨BMD計算骨折風險，但是GC對脊椎BMD的影響更大；特殊人群的治療建議證據級別較低，數量有限；鈣劑和維生素D補充劑對心血管可能具有潛在危害，因此在GIOP的預防和治療中，臨床醫生仍然任重而道遠。

作者貢獻：高穎進行文章檢索、論文的撰寫；趙東寶進行論文修訂、文章質量控制和審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

［1］紀宗斐，張卓君，鮑春德，等.糖皮質激素相關骨質疏松的流行病學調查［J］.中華風濕病學雜志，2014，18（8）：520-524.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-7480.2014.08.004.JI Z F，ZHANG Z J，BAO C D，et al.The epidemiological investigation on glucocorticoid-induced osteoporosis［J］.Chinese Journal of Rheumatology，2014，18（8）：520-524.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-7480.2014.08.004.

［2］CURTIS J R，WESTFALL A O，ALLISON J，et al.Populationbased assessment of adverse events associated with long-term glucocorticoid use［J］.Arthritis Rheum，2006，55（3）：420-426.DOI： 10.1002/art.21984.

［3］ANGELI A，GUGLIELMI G，DOVIO A，et al.High prevalence of asymptomatic vertebral fractures in post-menopausal women receiving chronic glucocorticoid therapy：a cross-sectional outpatient study［J］.Bone，2006，39（2）：253-259.DOI： 10.1016/j.bone.2006.02.005.

［4］葉華，鄒亮，陳適，等.風濕科醫生對糖皮質激素性骨質疏松癥認識的調查［J］.中國骨質疏松雜志，2009，15（1）：56-59.DOI：10.3969/j.issn.1006-7108.2009.01.013.YE H，ZOU L，CHEN S，et al.A survey to glucocorticoid induced oseoporosis management in rheumatologists in China［J］.Chinese Journal of Osteoporosis，2009，15（1）：56-59.DOI：10.3969/j.issn.1006-7108.2009.01.013.

［5］Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis. American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guidelines［J］.Arthritis Rheum，1996，39（11）：1791-1801.

［6］Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis: 2001 update. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis［J］.Arthritis Rheum，2001，44（7）：1496-1503.

［7］GROSSMAN J M，GORDON R，RANGANATH V K，et al.American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis［J］.Arthritis Care Res（Hoboken），2010，62（11）：1515-1526.DOI：10.1002/acr.20295.

［8］BUCKLEY L，GUYATT G，FINK H A，et al.2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis［J］.Arthritis Care Res（Hoboken），2017，69（8）：1095-1110.DOI： 10.1002/acr.23279.

［9］REID D M，DEVOGELAER J P，SAAG K，et al.Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis （HORIZON）：a multicentre，doubleblind，double-dummy，randomised controlled trial［J］.Lancet，2009，373（9671）：1253-1263.DOI： 10.1016/S0140-6736（09）60250-6.

［10］張學武.2010年美國風濕病學會最新糖皮質激素誘導的骨質疏松共識備受關注［J］.中華風濕病學雜志，2011，15（3）：145-146.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-7480.2011.03.001.ZHANG X W.The new consensus on corticosteroid-induced osteoporosis by American College of Rheumatology attracts attention［J］.Chinese Journal of Rheumatology，2011，15（3）：145-146.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-7480.2011.03.001.

［11］GROSSMAN J M，GORDON R，RANGANATH V K，et al.American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis［J］.Arthritis Care Res （Hoboken），2010，62（11）：1515-1526.DOI：10.1002/acr.20295.

［12］WONG C A，WALSH L J，SMITH C J，et al.Inhaled corticosteroid use and bone-mineral density in patients with asthma［J］.Lancet，2000，355（9213）：1399-1403.DOI： 10.1016/S0140-6736（00）02138-3.

［13］趙東寶.糖皮質激素性骨質疏松預防和治療新進展［J］.內科理論與實踐，2011，6（5）：348-351.ZHAO D B.Advances in prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis［J］.Journal of Internal Medicine Concepts &Practice，2011，6（5）：348-351.

［14］中華醫學會風濕病學分會.糖皮質激素誘導的骨質疏松診治的專家共識［J］.中華風濕病學雜志，2013，17（6）：363-368.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-7480.2013.06.002.