華法林致急性腎損傷一例報道及文獻復習

王旭，唐皓月，李志蕓，李曉俠，盧雪紅，羅萍

急性腎損傷（AKI）根據病變的解剖部位分為：腎前性AKI、腎性AKI和腎后性AKI。華法林作為一種抗凝劑，在血栓栓塞性疾病的治療和預防中廣泛應用。本報道中患者系口服過量華法林導致AKI，結合臨床資料考慮為腎后性AKI，此類病例國內外尚無報道。另外，因華法林導致的AKI——華法林相關性腎?。╓RN）近年才被報道，本文結合本例AKI患者，通過文獻復習對WRN的研究進展進行總結，以提高臨床醫生對WRN的認識和鑒別能力。

1 病例簡介

患者，女，67歲，因“血尿4 d，少尿伴血肌酐（Scr）升高2 d”于2016-08-23入院。患者4 d前出現全程淡紅色肉眼血尿，自服血尿安膠囊無好轉，尿色逐漸加深至暗紅色，2 d前尿量較前明顯減少，遂就診于當地醫院。查Scr 228 μmol/L、血紅蛋白（Hb）114 g/L、血小板計數（PLT）264×109/L；腹部彩超：雙腎輕度積液。入本院當日于吉林大學中日聯誼醫院查Scr 443 μmol/L、血鉀5.7 mmol/L、凝血酶原時間（PT）147.5 s、活化部分凝血活酶時間（APTT）111.3 s、國際標準化比值（INR）13.32、PLT 252×109/L、Hb 106 g/L，全腹CT：雙腎大小、形態未見異常，被膜欠光整，雙腎周圍可見條狀密度增高影，邊界欠清，雙腎實質內未見異常密度改變；雙側腎盂、腎盞及輸尿管略擴張，管壁增厚，周圍可見條片狀密度增高影，邊界欠清，雙側腎盂內可見高密度影，膀胱充盈欠佳，膀胱壁均勻增厚。癥狀：鼻出血，無發熱、大汗、嘔吐、腹瀉，稍感腰痛，無尿頻、尿急，有尿痛及尿中血凝塊排出，24 h尿量約200 ml，無夜尿增多，近期體質量無明顯變化。既往史：高血壓史40余年，口服厄貝沙坦片1片，1次/d，硝苯地平緩釋片1片，1次/d；2型糖尿病史4年，諾和銳30R 早22 U、晚20 U，餐前皮下注射，血壓及血糖控制尚可；腦梗死史3年，左側肢體活動稍不利；否認慢性腎臟病史，無毒物、造影劑接觸史。查體：血壓 160/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），靜脈抽血、注射部位皮下瘀斑，雙下肢輕度水腫，雙腎動脈未聞及血管雜音。入院后急檢：Scr 563 μmol/L、PT 130.1 s、APTT 101.5 s、INR 11.39、D- 二聚體 0.83 μg/ml、纖維蛋白（原）降解產物 6.9 μg/ml，血清蛋白 33.9 g/L，考慮AKI，立即給予烏司他丁等對癥支持治療并完善相關檢查：便常規示隱血弱陽性，尿常規示蛋白+++、紅細胞 264.1/高倍視野、管型 0/低倍視野、比重 1.010，轉氨酶、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗腎小球基膜（GBM）抗體、抗核抗體（ANA）譜、免疫球蛋白、補體、血輕鏈、腫瘤標志物未見異常，泌尿系彩超：雙腎積液、雙側輸尿管擴張、右腎腎盂透聲差、膀胱未充盈。追問病史，患者既往有腦梗死史，入院前因稍感言語不利，在觀看相關科普類電視節目后，自行服用華法林（2片/次，1次/d，連服10 d），出現肉眼血尿后停服，凝血因子：Ⅱ 2.7%（50.0%～140.0%）、Ⅶ 6.6%（50.0%～129.0%）、Ⅸ 7.4%（60.0%～150.0%）、Ⅹ 4.5%（65.0%～150.0%），均為維生素K依賴性凝血因子減少，與華法林作用機制相符，遂予以維生素K1肌肉注射、輸注新鮮冰凍血漿糾正凝血功能，入院后第3天開始尿量增多，2 000～3 000 ml/24 h，尿色逐漸恢復正常，Scr及凝血常規亦逐漸恢復（見圖1、表1），復查泌尿系統彩超：雙腎盂輕度分離，雙側輸尿管未見明顯擴張。出院1個月后復查Scr 112 μmol/L、尿蛋白（-）、紅細胞 0.9/高倍視野，凝血常規無異常，2個月后復查Scr 92 μmol/L，尿常規無異常。

2 討論

華法林是雙香豆素類中效抗凝劑，其作用機制為競爭性對抗維生素K，抑制肝細胞中維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，適用于治療血栓栓塞性疾病。但老年人應慎用華法林，且用量應適當減少，其原因如下：（1）華法林口服吸收迅速且完全，吸收后與血漿蛋白結合率達98%～99%，老年患者由于血漿清蛋白水平降低，導致發揮作用的游離型華法林增多。（2）華法林由肝臟代謝，老年患者肝功能下降致其對華法林清除率下降。受多種因素的影響，華法林安全范圍窄，藥效學及藥動學個體差異較大，易發生不良反應，最常見的不良反應為出血。本例為老年患者，存在低蛋白血癥，自行口服華法林，且累積劑量相對較多，致廣泛出血性、AKI，在對患者AKI病因的探尋中，通過查閱文獻了解到“WRN”的概念，但臨床對WRN認識不足，國內鮮有報道，本文對WRN目前的研究進展總結如下。

表1 患者住院期間凝血常規檢查結果Table 1 Levels of coagulation indices during hospitalization

圖1 患者住院期間血肌酐Figure 1 Serum creatinine levels during hospitalization

WRN系華法林使用期間無出血跡象而發生不明原因的AKI，其臨床診斷標準為Scr在1周內升高超過26.5 μmol/L（0.3 mg/dl），且INR＞3.0，需排除腎前性、腎后性及其他腎性因素，需腎臟組織病理活檢確診，其特征性改變為腎小球出血、腎小囊內紅細胞聚集、紅細胞管型堵塞腎小管，根據病理結果，目前普遍認為WRN的主要發病機制是腎小球出血導致腎小管被紅細胞管型堵塞，這種腎小球出血可獨立于全身出血傾向。但WARE等［1］研究發現，有時紅細胞管型未完全堵塞腎小管，也可出現WRN，說明可能有其他機制的參與：（1）在患者及WRN動物模型中，腎臟組織病理活檢可見到急性腎小管上皮細胞損傷，且腎臟局部氧化應激反應明顯增加，使用抗氧化劑不能減輕腎小球出血，但可改善腎損害，推測紅細胞的分解產物對腎小管上皮細胞有氧化損傷作用［1-3］；（2）基質Gla蛋白有抑制血管鈣化的作用，生長停滯特異性基因產物6（Gas-6）參與血管損傷的防御和修復過程，兩者均為維生素K依賴性蛋白，華法林通過抑制維生素K依賴的γ-羧化酶，使基質Gla蛋白和Gas-6的羧化降低，促進血管鈣化，抑制血管損傷的修復［4-5］；（3）藥物（華法林）誘發的過敏性間質性腎炎［6］；（4）此外華法林抗凝過度致動脈粥樣化血塊出血或斑塊脫落；華法林誘導的內皮細胞凋亡等因素在WRN的發生中也可能起到一定作用［7-8］。

WRN缺乏特異的臨床表現，除AKI外，部分患者可表現為鏡下或肉眼血尿，近一半患者不出現血尿，肉眼血尿則更為少見，多發生于原有腎臟疾病的患者［2，9］，出現蛋白尿提示合并有基礎腎臟病。因此在使用華法林過程中出現肉眼血尿需警惕腎臟本身病變，不可單純的看做是抗凝過度的結果。該患者在使用華法林過程中出現肉眼血尿，但由于凝血常規明顯異常，為避免出血等不良反應的發生，入院后暫未行腎穿刺活檢術，由于治療后各項臨床指標明顯好轉，且患者年齡較大，家屬不同意行腎穿刺活檢術，且既往臨床檢驗資料缺失，遂無法確定該患者是否存在原有腎臟疾病。

流行病學調查顯示WRN并不少見，據統計發病率約為20%，但國內鮮有報道，可能與臨床醫生認識不足、部分患者Scr升高時INR可能已被糾正、WRN患者腎活檢后出血風險高等原因造成其診斷率低有關；WRN在慢性腎臟病患者中的發病率要明顯高于無慢性腎臟病的患者［2，10］。雖然WRN常見于抗凝過量時，但在少數患者及動物模型中觀察到即使INR在合適的治療范圍內亦有發生WRN的風險，研究發現這部分患者攜帶有某些基因，如CYP2C9*3、CYP2C9*2和VKORC1-1639G＞A［11-12］。高齡、低蛋白血癥、轉氨酶升高、高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭、聯合用藥等均是WRN發生的危險因素［3］。血容量增加致稀釋性低蛋白血癥、肝臟淤血進而影響肝功能、導致腎臟血流減少等，這些均是充血性心力衰竭患者發生WRN風險增加的原因。

WRN患者預后不良，積極治療后多數患者Scr可保持在某一水平，但無法完全恢復至初始水平，部分患者腎功能永久喪失。WRN最主要的治療措施是及時糾正凝血功能障礙，動物模型研究顯示維生素K可促進腎功能恢復［11］?？寡趸委煟ㄈ鏝-乙酰半胱氨酸、維生素E）對腎小球出血無改善，但可減輕WRN腎損傷［1，11］。他汀類藥物可降低腎小球毛細血管通透性，進而降低WRN的風險［2］。還有報道顯示糖皮質激素可使腎功能部分恢復［12］。其他輔助治療措施包括堿化尿液、腎臟替代治療等。此外臨床中治療AKI常用的烏司他丁，通過其清除氧自由基、抑制蛋白酶、減少炎性因子的釋放及減輕缺血再灌注損傷等機制，是否對WRN有保護作用尚待進一步研究。本例患者雖然存在高血壓、糖尿病、高齡、低蛋白血癥等發生WRN的危險因素，且同樣是使用過量華法林（INR＞3.0）后出現AKI，但該患者存在鼻衄、皮膚瘀斑，影像學檢查結果顯示腎盂透聲差、腎積水及輸尿管擴張，不符合WRN的臨床診斷標準，且患者在及時糾正凝血異常、血凝塊排出、梗阻解除后腎功能逐漸恢復正常，遂考慮該患者AKI原因主要為腎后性。

除華法林之外，其他抗凝藥物如達比加群、利伐沙班亦可引起紅細胞管型堵塞腎小管、AKI，進而導致抗凝相關腎?。ˋRN），對于需要長期抗凝治療的患者，一旦發生ARN，其后續抗凝治療問題需要更深入的研究來解決。

綜上，使用華法林致AKI的原因可以是泌尿系統出血后血凝塊導致的梗阻性腎病，亦可以是WRN，梗阻性腎病根據超聲等影像學檢查比較容易診斷，WRN的確診需行腎臟組織病理活檢，兩者不難鑒別。由于WRN高發于慢性腎臟病的患者，因此在臨床診斷WRN后，需警惕合并隱匿性腎臟疾病，可在糾正凝血功能、降低血肌酐的基礎上積極行腎穿刺活檢。此外，對于需抗凝治療的患者，尤其是老年患者，應加強對抗凝強度和安全性的指導和監測，避免不良事件的發生。

作者貢獻：王旭進行資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；唐皓月、李志蕓、李曉俠進行患者部分臨床資料的收集；盧雪紅、羅萍進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

［1］WARE K，QAMRI Z，OZCAN A，et al.N-acetylcysteine ameliorates acute kidney injury but not glomerular hemorrhage in an animal model of warfarin-related nephropathy［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2013，304（12）：F1421-1427. DOI： 10.1152/ajprenal.00689.2012.

［2］BRODSKY S V，NADASDY T，ROVIN B H，et al.Warfarinrelated nephropathyoccurs in patients with and without chronic kidneydisease and is associated with an increased mortality rate［J］.Kidney Int，2011，80（2）：c181-189. DOI： 10.1038/ki.2011.44.

［3］RYAN M，WARE K，QAMRI Z，et al.Warfarin-related nephropathy is the tip of the iceberg direct thrombin inhibitor dabigatran induces glomerular hemorrhage with acute kidney injury in rats［J］.Nephrol Dial Transplant，2014，29（12）：2228-2234.DOI：10.1093/ndt/gft380.

［4］YANAGITA M.Gas6 warfarin and kidney diseases［J］.Clin Exp Nephrol，2004，8（4）：304-309.DOI：10.1007/s10157-004-0305-z.

［5］BEAZLEY K E，EGHTESAD S，NURMINSKAYA M V.Quercetin attenuates warfarin-induced vascular calcification in vitro independently from matrix Gla protein［J］.J Biol Chem，2013，288（4）：2632-2640.DOI：10.1074/jbc.M112.368639.

［6］KAPOOR K G，BEKAII-SAAB T.Warfarin-induced allergic interstitial nephritis and leucocytoclastic vasculitis［J］.Intern Med J，2008，38（4）：281-283.DOI：10.1111/j.1445-5994.2008.01646.x.

［7］MOLL S，HUFFMAN J.Cholesterol emboli associated with warfarin treatment［J］.AM J Hematol，2004，77（2）：194-195.DOI：10.1002/ajh.20210.

［8］WARE K，BRODSKY P，SATOSKAR A A，et al.Warfarinrelated nephropathy modeled by nephron reduction and excessive anticoagulation［J］.J Am Soc Nephrol，2011，22（10）：1856-1862. DOI： 10.1681/ASN.2010101110.

［9］ABT A B，CARROOLL L E，MOHLER J H.Thin basement membrane disease and acute renal failure secondary to gross hematuria and tubular necrosis［J］.Am J Kidney Dis，2000，35（3）：533-536.

［10］AN J N，AHN S Y，YOON C H，et al.The occurrence of warfarinrelated nephropathy and effects on renal and patient outcomes in Korean patients［J］.PloS One，2013，8（4）：e57661.DOI：10.1371/journal.pone.0057661.

［11］OZCAN A，WARE K，CALOMENI E，et al.5/6 nephrectomy as a validated rat model mimicking human warfarin-related nephropathy［J］.Am J Nephrol，2012，35（4）：356-364.DOI：10.1159/000337918.

［12］DI M V，CARRARO M，BEVILACQUA E，et al.Warfarin-related nephropathy：possible role for the warfarin pharmacogenetic profile［J］.Clin Kidney J，2014，7（6）：605-608. DOI： 10.1093/ckj/sfu112.