甘草致假性醛固酮增多癥伴橫紋肌溶解一例報道并文獻復習

王冉冉,梁越,張靜華,趙得發,黨萍萍,滕曉春

復方甘草片是鎮咳祛痰的常用非處方藥物，其成分為甘草、八角茴香油、樟腦、苯甲酸鈉和硬脂酸鎂，因其價格低廉，深受患者青睞。1968年CONN等［1］首次將甘草制劑導致的離子代謝紊亂命名為假性醛固酮增多癥。目前國內關于甘草制劑誘發低鉀血癥的報道較多，但導致橫紋肌溶解的報道較少［2-5］。本文介紹1例中國醫科大學附屬第一醫院內分泌與代謝病科收治的因大量服用甘草致低鉀血癥伴橫紋肌溶解的患者，并對相關文獻及其發病機制加以復習。

本文創新點：

目前甘草所致的假性醛固酮增多癥的病例很多，但是甘草所致的假性醛固酮增多癥伴橫紋肌溶解的病例非常少，主要是由于其患病率較低，或臨床醫生對此疾病的認識不足，漏診造成的。希望本文的報道能夠引起臨床醫生對本病的了解，更好地開展臨床工作。

1 病例簡介

患者，男，73歲，以“間斷乏力1年，加重10 d”于2015-06-21入院?；颊咦栽V于1年前無明顯誘因出現全身乏力，于當地醫院診斷為“低鉀血癥”，給予補鉀治療后癥狀好轉，出院后仍間斷乏力，未給予治療。10 d前無明顯誘因出現全身乏力加重，伴有肌肉酸痛。查血鉀1.90 mmol/L，給予補鉀治療，癥狀未見好轉，復查血鉀1.72 mmol/L，于急診給予口服及靜脈滴注補鉀，血鉀最高升至2.13 mmol/L。既往史：患者因間斷咳嗽長期含服甘草片，最大量為5～6片/次，4～5次/d。既往有高血壓病史20余年，口服鹽酸貝那普利片1片/次，1次/d，口服苯磺酸氨氯地平片1片/次，1次/d，血壓控制在140～150/80～90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。糖尿病史10年，平素口服二甲雙胍片1片/次，2次/d；口服瑞格列奈1片/次，3次/d，空腹血糖控制在6～7 mmol/L,餐后血糖7～9 mmol/L。入院查體：血壓 160/90 mm Hg；腱反射減弱，四肢肌力下降，均為3級；心、肺及腹部查體未見明顯異常。

生化檢查結果：空腹血糖 6.16 mmol/L。血漿糖化血紅蛋白（HbA1c） 6.70%，其余結果見表1～3。

根據以上檢查結果，該患者診斷為：甘草致假性醛固酮增多癥伴橫紋肌溶解、2型糖尿病、高血壓。患者入院后給予靜脈和口服補鉀、降糖、降壓治療，急診和病房的前5 d靜脈滴注氯化鉀6 g/d，口服氯化鉀溶液20 ml，4次/d；第5天血鉀恢復至參考范圍后，改為氯化鉀溶液10 ml，3次/d口服；降糖（鹽酸二甲雙胍片0.5 g，3次/d口服；降壓（硝苯地平控釋片30 mg/次,1次/d口服，替米沙坦片80 mg/次，1次/d口服），5 d后血鉀、心肌酶逐漸恢復至參考范圍，病情好轉出院。出院后繼續口服氯化鉀溶液10 ml/次，3次/d，1周后于當地醫院復查血鉀及心肌酶譜均在參考范圍。出院后半年隨訪，患者血鉀和肌酸激酶亦在參考范圍。

表 1 患者血清生化指標動態監測結果Table 1 Dynamic monitoring results of related biochemical indices

表 2 患者促腎上腺皮質激素與皮質醇節律檢測結果Table 2 Circadian rhythm of adrenocorticotropic hormone and cortisol

表 3 患者腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮臥位實驗結果Table 3 Renin-angiotensinⅡ-aldosterone in decubitus test

2 討論

本病例為老年男性患者，以周身乏力入院，入院檢查發現患者存在嚴重低血鉀、同步24 h尿鉀升高、血和尿pH值增高，排除甲狀腺功能亢進等轉移性低鉀后，考慮腎性失鉀及代謝性堿中毒。3次腎素-血管緊張素-醛固酮臥位實驗結果均提示血漿腎素活性降低、腎素-血管緊張素-醛固酮系統被抑制（見表3）。追問病史患者長期大劑量口服復方甘草片。故考慮低鉀血癥可能是甘草致假性醛固酮增多癥所致。停用復方甘草片并予以小劑量補鉀治療（3 g/d），5 d后血鉀恢復至參考范圍（見圖1）。

圖 1 Ca2+、K+和CK變化趨勢示意圖Figure 1 The trend of Ca2+、K+ and CK levels

查閱文獻，搜索Pubmed和中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺中關于甘草致低鉀血癥和/或橫紋肌溶解的相關綜述或病例報道：甘草中含有甘草酸（GL），GL經腸道細菌的作用轉化為甘草次酸（GA），GA吸收入血，但血液循環中的GA不能排泄于尿液，而是經肝臟中的葡萄糖醛酸轉移酶代謝為3-單葡萄糖醛酸基甘草皂苷酸（3MGA），之后經MRP2蛋白作用分泌入膽汁。3MGA經腸道細菌的作用逆轉成GA重新吸收入血，形成腸肝循環［6］。醛固酮結合腎小管上皮細胞胞質中的鹽皮質激素受體激活Na+/K+泵，促進Na+的重吸收和K+的排泄，因此原發性醛固酮增多癥患者會出現水鈉潴留和低鉀血癥。但是假性醛固酮增多癥并不是因為GL/GA直接結合鹽皮質激素受體而出現類似醛固酮增多的現象，因為GA/GL與鹽皮質激素受體的親和力遠低于醛固酮［7］。正常情況下，機體中的皮質醇會在腎小管上皮細胞中經2型11-β羥類固醇脫氫酶（11β-HSD2）的作用轉化為皮質酮。因為皮質酮結合鹽皮質激素受體的能力較皮質醇低［8］，因此抑制了皮質醇的生物活性，維持了機體鈉、鉀代謝的平衡。長期服用大量甘草后，其中的GA和GL會抑制11β-HSD2［9］，導致腎小管上皮中的皮質醇大量堆積，當皮質醇高于醛固酮的100倍時，其結合鹽皮質激素受體的能力與醛固酮相當［10］，進而導致水鈉潴留、高血壓、低鉀血癥、代謝性堿中毒，同時抑制血漿腎素活性，因此稱為假性醛固酮增多癥。據報道GA對11β-HSD2的抑制作用是GL的200倍［11］，因此目前認為GA是甘草誘發假性醛固酮增多的主要因素。本病例兩次促腎上腺激素與皮質醇節律結果均顯示全天皮質醇水平較高，提示可能是GA和GL抑制了11β-HSD2［9］，進而導致體內皮質醇水平升高。

甘草誘發的假性醛固酮增多癥具有異質性，部分患者長期服用甘草制劑不會出現假性醛固酮增多癥，而部分患者小劑量服用時即可發?。?2］。其原因可能與肝臟中MRP2蛋白減少或功能異常有關，MRP2蛋白減少或功能異常導致3MGA排泄障礙，致使血液中3MGA堆積，而血液中過高的3MGA也會干擾MRP2蛋白的表達及其功能的發揮［6］。3MGA和GA一樣也能抑制11β-HSD2，誘發假性醛固酮增多癥［13］。3MGA可以在尿液和血液中檢測到，因此目前有學者認為3MGA可以作為甘草致假性醛固酮增多癥的生物學標記物［6］。

橫紋肌溶解是指由于創傷或非創傷因素損傷組織導致骨骼肌迅速破壞，其癥狀為肌痛、四肢無力和色素尿。骨骼肌破壞使細胞內容物釋放入血如：電解質、肌紅蛋白、肌漿蛋白〔肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）等〕，導致機體出現肌紅蛋白和肌漿蛋白水平升高，尿蛋白和尿隱血陽性，血鉀、血磷水平升高，血鈣水平降低等電解質紊亂，甚至急性腎衰竭［10］。 有文獻報道稱血清CK高于參考范圍上限5倍時，橫紋肌溶解的確診率高達100%［14］。

低鉀血癥是導致橫紋肌溶解的機制之一［15-16］，正常機體運動過程中，骨骼肌肌細胞內的鉀離子釋放入組織間隙擴張小動脈，維持肌肉組織血液和氧氣的供應。當機體出現低鉀血癥時，骨骼肌細胞因血鉀缺乏而導致釋放入組織間隙的鉀減少，細胞膜電位改變使血管對運動的反應性減弱［17］，導致肌肉損傷甚至壞死。低鉀血癥也會使肌糖原減少，從而影響能量的產生并促進肌肉壞死［18］。

本例患者出現了血清肌紅蛋白10倍升高、CK 300倍升高、ALT、LDH 2倍升高、AST 5倍升高；尿蛋白和尿隱血陽性。停用甘草和少量補鉀后，CK、ALT、AST、LDH在9 d內基本恢復至參考范圍，尿隱血和尿蛋白也轉陰，提示患者合并了橫紋肌溶解。本例患者未出現急性腎損傷可能是因為患者尿液呈堿性且入院后大量補液，故未出現腎損傷。AST主要在肝臟、骨骼肌、心、腎、腦、胰、肺、白細胞和紅細胞中表達，其水平在上述組織中逐漸降低［19］。ALT在上述器官中也有表達。但除了肝臟外，其水平均較低。因此ALT是肝損傷較為特異的標志物［20-21］。文獻報道：橫紋肌溶解患者中93%會出現AST升高，在疾病緩解期，AST與CK呈現一致性下降的變化趨勢；75%的患者伴有ALT升高，但ALT下降與CK下降沒有平行趨勢［22］。本例患者ALT 和AST變化趨勢也支持橫紋肌溶解（見圖2）。

圖 2 AST、ALT和CK變化趨勢示意圖Figure 2 Trend of AST、ALT和CK levels

甘草所致的假性醛固酮增多可降低腎小管對鈣離子的重吸收，引發低鈣血癥［23］。此外，橫紋肌溶解時鈣離子會以磷酸鈣的形式進入損傷肌組織發生鈣化而導致低鈣血癥［24］。低鈣血癥刺激甲狀旁腺素（PTH）分泌，引起繼發性甲狀旁腺功能亢進。橫紋肌溶解時血磷會升高，而繼發的甲狀旁腺功能亢進會導致血磷降低，兩者的作用可能相互抵消。故本病例出現低鈣血癥、PTH升高，但血磷水平未見異常。停用復方甘草片和補鉀后血鈣也恢復至參考范圍。

總之，甘草制劑可誘發假性醛固酮增多癥，使機體出現嚴重的低鉀血癥。嚴重的低鉀血癥還可以誘發橫紋肌溶解，假性醛固酮增多癥和橫紋肌溶解又進一步導致了低鈣血癥，并引起繼發性甲狀旁腺功能亢進。橫紋肌溶解使細胞內的肌紅蛋白、肌漿蛋白和電解質釋放入血?；颊呒磿霈F肌紅蛋白，CK、LDH、AST、ALT增高。雖然橫紋肌溶解可導致血鉀和血磷的升高，但是假性醛固酮增多引發的嚴重低鉀血癥會掩飾血鉀的增高，因此患者可能會出現血鉀降低或正常。繼發性甲狀旁腺功能亢進導致血磷降低，中和橫紋肌溶解導致的血磷升高，患者血磷可以降低、升高或正常。因此甘草誘發的假性醛固酮增多癥，要關注是否同時合并了橫紋肌溶解。肌紅蛋白、肌漿蛋白水平升高，鈣、磷代謝障礙對于橫紋肌溶解的診斷有重要參考價值。

甘草所致低鉀血癥具有可逆性。據報道：有的患者在停用復方甘草片第2天血鉀水平即可以恢復至參考范圍［25］，但也有報道稱甘草所致低鉀血癥可持續數周或更長的時間［1］。

作者貢獻：王冉冉完成文章的構思、設計及撰寫；梁越、張靜華完成患者的臨床管理和資料收集；黨萍萍完成數據的整理，趙得發負責文章的文字校對；滕曉春負責文章的質量控制和審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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