女性抑郁障礙患者靜息態默認網絡相關腦區腦功能連接的探究

李凈，趙冰，王希林，廖金敏，劉穎，張函，陳曼曼

抑郁障礙是一種以持續的情緒低落、興趣缺乏、精力下降等為主要表現的重性精神疾病，具有高患病率、高復發率、高自殺致殘率及高醫療服務占有率等特點，終身患病率約為3.3%［1］。全球疾病負擔研究顯示，2010年精神疾病導致全球23.2萬人死亡，是導致死亡的第5大原因，其中抑郁障礙導致的傷殘調整生命年占精神疾病的40.5%，居首位［1］，是全球女性疾病致殘的首要原因［2］。流行病學研究顯示，女性抑郁障礙的發病率是男性的2～3倍［3］，終身患病率約為男性的2倍［4］，女性抑郁障礙患者更容易伴有軀體表現、焦慮癥狀，有更強的自殺傾向［5］。這種性別差異的可能原因包括遺傳因素、激素影響、生理應激反應在內的生物學因素、心理學因素及環境因素，但其神經基礎尚需進一步研究［6］。靜息態功能性磁共振成像（rs-fMRI）技術可以精確反映大腦在靜息狀態時的自發腦部活動［7］，更有利于探索疾病的神經病理機制。有研究顯示，正常人靜息態下腦區的局部一致性（ReHo）存在性別差異［8］。有研究者應用ReHo和低頻振幅（ALFF）的方法發現女性抑郁障礙患者存在靜息態腦區局部神經元活動異常［9-10］,然而關于女性或性別差異的臨床研究較少。抑郁障礙腦網絡研究涉及默認網絡、中央執行網絡、認知控制網絡、凸顯網絡和情感網絡等，其中以默認網絡功能連接的研究最為活躍［11］。本課題組前期從靜息態下腦局部神經元活動的協同性和能量活動強弱的角度對女性抑郁障礙患者的神經基礎進行了初步研究［10］，發現女性抑郁障礙患者左側楔前葉、左側頂下小葉、雙側中央前回等腦區ReHo下降，但對其網絡水平上大腦功能活動方式尚不清楚。本研究在前期研究基礎上結合感興趣區（ROI）分析方法，首次應用靜息態下默認網絡相關腦區功能連接的方法，探討女性抑郁障礙患者大腦局部神經元自發活動特征，旨在更深入認識其神經病理機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月—2014年9月北京大學第六醫院門診和住院的女性抑郁障礙患者為病例組。納入標準：（1）符合疾病和有關健康問題的國際統計分類第10次修訂本（ICD-10）抑郁障礙的診斷標準；（2）病程＞6個月；（3）年齡≥18歲，漢族，右利手；（4）病情穩定，規律服用抗抑郁藥。排除標準：（1）合并其他精神障礙、精神發育遲滯或藥物、酒精依賴者；（2）患腦器質性精神病或其他疾病所致的繼發性抑郁；（3）患有嚴重的軀體疾??；（4）過去6個月接受過電休克治療；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）有磁共振檢查禁忌證。共納入患者32例，因頭動排除5例，最終納入27例，平均年齡（59.0±8.0）歲，平均受教育年限（12.0±4.0）年，平均17項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）總分（12.3±6.0）分。

同期按照與病例組患者性別、年齡、受教育年限匹配原則從北京大學醫學部社區居民及北京大學第六醫院職工家屬中招募健康者為正常對照組。納入標準：（1）目前精神狀況良好，既往無精神障礙史；（2）無精神疾病家族史；（3）無嚴重軀體疾??；（3）年齡≥18歲，漢族，右利手；（4）HAMD-17總分＜7分。排除標準：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）有磁共振檢查禁忌證。共納入40例，因頭動排除3例，最終納入37例，平均年齡（58.0±8.0）歲，平均受教育年限（12.0±3.0）年，平均HAMD-17總分（2.4±2.0）分。

本研究經北京大學第六醫院醫學倫理委員會批準，受試者均對本研究知情同意并簽署知情同意書。所有相關評定（包括抑郁障礙的診斷及HAMD-17評定）由2名經過專門培訓的精神科專科醫師于磁共振檢查當天完成。

1.2 研究方法

1.2.1 試驗程序 先對兩組受試者進行結構像掃描，未發現全腦結構異常，之后行靜息態功能掃描。磁共振檢查由影像科醫生完成，檢查過程中要求受試者安靜、閉眼、呼吸平穩地平躺于掃描儀內，盡量不進行思維活動。1.2.2 磁共振數據采集 采用北京大學第三醫院放射科GE Discovery 750 3.0T磁共振掃描儀進行磁共振檢查。解剖定位像掃描：采用3D T1 SPGR序列，掃描參數：脈沖重復時間/回波時間=4.9 ms/2.0 ms，視野=240 mm×240 mm，矩陣=240×240，層厚1.0 mm，掃描時間6 min 33 s。靜息態功能像掃描：采用梯度回波-回波平面成像（GRE-EPI）序列采集，掃描參數為：脈沖重復時間/回波時間=2 000 ms/20 ms，視野=240 mm×240 mm，矩陣=64×64，連續掃描41層，層厚3.0 mm，共240個時間點，掃描時間8 min。1.3 磁共振數據數據處理

1.3.1 初步處理 在Matlab R2013b平臺上應用DPARSF 2.3軟 件（data processing assistant for restingstate fMRI,http://www.restfmri.net/forum/DPARSF）對功能性磁共振成像（fMRI）數據進行預處理：為消除掃描初期磁飽和影響，刪除前10個時間點圖像，余下圖像進行預處理。對剩余的230個時間點數據進行對格式轉化、時間校正、頭動校正、空間標準化、高斯平滑、去除頭動參數、全腦平均信號、腦脊液、白質信號等協變量、濾波（0.01 Hz＜f＜0.08 Hz）、去線性漂移。進行頭動校正時，篩除圖像平移＞3 mm、旋轉移動角度＞3°的被試數據。

1.3.2 選擇ROI 使用MarsBar工具箱及其自帶的aal模板（基于SPM2軟件平臺），對預處理的數據選擇需要分析的感興趣腦區。參照既往研究［10］，本研究選擇默認網絡的左側楔前葉和左側頂下小葉為ROI。采用基于體素（voxel-wise）的方法，對ROI與全腦每個體素的時間序列進行Pearson相關分析，得到相關系數（r值），即為ROI與全腦其他體素間的功能連接。最后經過Fisher's轉化成為Z值，以改善其正態性。

1.4 統計學方法 采用REST軟件（http://restfmri.net/forum/REST）對經過功能連接處理的兩組圖像進行雙樣本t檢驗，經過Alphasim多重比較校正，以p＜0.05為差異有統計學意義，體素簇＞20個體素的腦區定為有統計學差異的腦區。

2 結果

與正常對照組比較，病例組左側頂下小葉與右側扣帶回功能連接增加，左側楔前葉與右側丘腦及雙側中腦功能連接增加，差異有統計學意義（p＜0.05，Alphasim校正，見表1、圖1）。

3 討論

抑郁障礙是一類異質性疾病，病因尚不明確，臨床表現多樣，且女性抑郁障礙的患病率高于男性［3-4］。近年來，隨著神經影像學技術的快速發展，對抑郁障礙的腦研究逐步深入，已有學者圍繞著抑郁障礙患者腦結構和腦功能的性別差異展開分析，并探討女性的患病率較高是否與腦結構和功能的性別差異存在一定關系，然而其研究方法及其結果不盡相同［8-10］。腦網絡功能連接分析技術是近年來較新的研究方法，該方法可結合局部腦功能與腦網絡連接分析，同時進行異常腦區的定位并發現腦區間關聯的異常情況。分析國內外研究，發現不同的研究結果可能受研究方案的設計、ROI的選擇、受試者年齡、疾病嚴重程度、病程以及藥物治療等多種因素的影響［12］。與其他研究相比，本研究病例組樣本均納入病情平穩、規律服用新型抗抑郁劑的女性抑郁患者，由此可減弱因抑郁癥狀或疾病狀態不穩定而帶來的干擾。本研究以前期研究［10］發現的默認網絡內異常腦區左側頂下小葉和左側楔前葉為ROI進行腦網絡功能連接分析，發現左側頂下小葉與右側扣帶回、左側楔前葉與右側丘腦及雙側中腦連接增強，提示女性抑郁障礙患者不僅默認網絡相關腦區的自身神經活性異常，且與全腦的功能連接存在異常。

表1 病例組患者腦功能連接差異的腦區Table 1 Brain regions with different functional connectivities in case group

圖1 病例組患者腦功能連接差異的腦區Figure 1 Brain regions with different functional connectivities in case group

默認網絡的概念由RAICHLE等［13］于2001年提出，認為某些腦區在無任務的安靜、清醒狀態即靜息狀態下的活動高于其他腦區，處于“激活”狀態，而執行任務時功能活動下降出現“負激活”［13］。該區域包括內側前額葉、扣帶回、楔前葉及頂下小葉（包括角回）等結構，參與情景記憶的提取、對周圍環境及自省狀態的檢測等功能［14］。與外向有目的的思維活動相反，默認網絡參與自我參照的內向思維活動。抑郁障礙患者中，這種自我關注的異常增加，也是其精神病理學的核心問題［15］。目前，大部分研究結果顯示抑郁障礙患者的默認網絡功能連接較健康者增強［16］，抑郁障礙患者默認網絡活動增加是其自我參照性思維的神經基礎，并在維持抑郁癥狀中起重要作用［17］。頂下小葉、扣帶回均是默認網絡的結構腦區，參與自我參照性加工，與抑郁障礙患者反芻癥狀密切相關［18］。本研究結果顯示，女性抑郁障礙患者左側頂下小葉與右側扣帶回功能連接增加，也驗證了以上結論。

楔前葉與視空間等感知覺加工、情景記憶提取以及自我意識有關［19］。有研究發現，對臨床抗抑郁治療有效的患者以楔前葉為中心區域在治療前功能連接異常，治療緩解后恢復正常，認為楔前葉可以作為評估病情緩解的生物學指標［20］。中腦是發生視、聽反射和運動、姿勢等反射的皮質下中樞，其內紅核、黑質與調節隨意運動有關。中腦頂蓋接受多方面的神經纖維，故而中腦還可能是觸覺、溫度覺、痛覺的整合中樞。中腦與情緒活動有關，對某些內臟活動可能有一定調節作用。丘腦是感覺傳導的接替站，除嗅覺外，各種感覺的傳導通路均在丘腦內更換神經元，而后投射到大腦皮質。本研究發現，左側楔前葉與右側丘腦及雙側中腦功能連接增加，推測楔前葉與丘腦及中腦功能連接的異?？赡芘c女性抑郁障礙患者感知信息相關的認知損傷及軀體癥狀有關，進而可以理解女性抑郁障礙患者更易伴有軀體表現、焦慮癥狀及更強的自殺傾向。

結合上述分析推測默認網絡相關腦區與右側扣帶回、右側丘腦及雙側中腦的功能連接增強可能與抑郁患者反芻癥狀、伴有軀體癥狀、焦慮癥狀及自殺傾向有關。除外上述抑郁癥狀，抑郁障礙患者同時存在認知功能損害。既往研究提示抑郁障礙患者的認知功能損害與默認網絡、認知控制網絡及注意網絡相關［21-27］。認知控制網絡主要負責對認知與情緒的自我管理及對注意、認知任務進行調控［15］，而扣帶回是認知控制網絡的重要腦區。抑郁障礙患者的注意功能缺損與認知損害尤為相關［28］。POSNER等［29］提出注意網絡，涉及額葉皮質、前扣帶回、基底神經節、丘腦枕核等腦區。本研究發現默認網絡的左側頂下小葉與認知控制網絡相關腦區（右側扣帶回）、左側楔前葉與注意網絡相關腦區（右側丘腦及雙側中腦）連接增強，提示可能默認網絡與認知控制網絡及注意網絡的功能連接存在異常，多個腦網絡的連接異常可能是抑郁障礙認知功能損害的神經基礎。

綜上所述，本研究發現女性抑郁患者默認網絡相關的腦區左側頂下小葉與左側楔前葉分別與右側扣帶回、右側丘腦及雙側中腦等多個腦網絡的重要腦區功能連接異常，這些功能連接異?？赡芘c女性抑郁障礙患者的臨床癥狀、認知功能受損有關。多個腦網絡連接異?？赡苁桥砸钟粽系K患者特征性神經影像學生物學標記。由于本研究未設立男性正常對照組，該異常是否為女性抑郁障礙的特點還需進一步研究驗證。

本研究亦存在一定的局限性，如樣本量較小，出于倫理學考慮，病例組患者入組前沒有進行藥物清洗，無法排除藥物治療的影響，未進一步做功能連接異常與臨床癥狀及認知功能受損的相關分析、未進行性別交互效應分析等。今后研究可繼續增加入組樣本量，增加男性患者和健康對照，加入未用藥患者、增加影像學與行為學的相關分析等。此外，默認網絡、認知控制網絡和注意網絡腦區間不僅在解剖學上存在著交叉重疊，在功能上也相互影響，意味著這三個獨立的網絡存在共同的解剖網絡基礎，如能結合抑郁障礙腦結構網絡的研究，分析與其功能網絡變化間的相關性，將更有助于揭示抑郁障礙的發病機制。

志謝：感謝北京大學第三醫院放射科袁慧書主任提供了合作機會并安排放射科的老師們予以指導；感謝放射科房景超、趙飛、曹芳婷、尹慧敏等醫生協助進行核磁共振數據采集。

作者貢獻：李凈、趙冰進行文章的構思與設計、數據整理；趙冰進行統計學處理；李凈、趙冰進行結果的分析與解釋、撰寫論文；王希林負責研究的質量控制及審校，對文章整體負責；廖金敏進行研究的可行性分析、參與對結果的分析與解釋、進行論文的修訂；劉穎參與研究的實施、質量控制、數據收集與整理；張函、陳曼曼進行研究的實施、數據收集與整理。

本文無利益沖突。

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