常規彌散加權成像表觀彌散系數在局部進展期直腸癌新輔助放化療療效評價中的應用價值

胡飛翔，張換，湯偉，彭衛軍，童彤*

研究顯示，局部進展期直腸癌患者經治療后獲得病理完全緩解（pCR）時預后較好，有利于降低總復發率和提高無病生存率［1-2］。近些年局部進展期直腸癌的治療方式從手術切除加輔助放療轉向術前聯合放化療（CRT），術前CRT可提高局部控制率、降低復發率并且減少細胞毒性［3］。術前6～8周長程CRT的優勢是可以明顯縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期，且10%～30%的患者可以達到pCR［4-5］。近期有數據提示經新輔助CRT后獲得pCR的患者是否可以行非手術治療［6］，能否對這部分患者進行有效的個體化治療？此時早期準確評估pCR就顯得十分重要。目前對于pCR的患者是否采取手術治療仍存在爭議，在術前能否給外科醫生提供準確的pCR信息尤為重要，這些信息可以讓外科醫生制定治療策略，并且有希望縮小手術范圍，部分患者可行保留肛門括約肌的局部切除手術。

常規磁共振擴散加權成像（DWI）表觀彌散系數（ADC）可用來評價局部進展期直腸癌患者新輔助CRT后的療效，常用的評價標準為pCR、腫瘤退縮分級（TRG）和腫瘤降期情況，以往的研究常引入其中一項作為療效評價標準，并沒有做對照研究，然而三者是有差異的。因此，本研究主要判斷ADC在哪一項療效評價標準中具有較高的診斷效能，并探索分析局部進展期直腸癌新輔助CRT后ADC的改變是否有利于預測pCR。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月—2015年9月復旦大學附屬腫瘤醫院收治的局部進展期直腸癌患者60例，患者均經病理活檢證實為直腸腺癌。納入標準：（1）最初磁共振分期顯示為局部進展期（≥T3期和/或淋巴結陽性）；（2）術前行新輔助CRT；（3）新輔助CRT前后各行1次3.0 T MRI檢查且包含DWI序列；（4）新輔助CRT后行手術治療，有完整的術后病理資料。排除標準：（1）MRI檢查禁忌證患者（n=0）；（2）MRI檢查或病理數據不完整（n=1）；（3）延遲手術（新輔助CRT后超過1個月未手術）或取消手術（n=2）；（4）藥物或造影劑過敏（n=0）；（5）在本研究之外行CRT（n=1）。排除4例患者后，56例局部進展期直腸癌患者組成了最終的研究人群，其中女16例，男40例；平均年齡（52±11）歲。

1.2 新輔助CRT 放療采用三維立體定向技術，患者取俯臥位，照射范圍包括原發腫瘤及淋巴引流區，骨盆照射總劑量為45 Gy（1.8 Gy/d，每周5 d，持續5周）。此外，使用6～15 MV能量光子對腫瘤進行照射，總劑量為5.4～9.0 Gy（3～5 d，1.8 Gy/d）。同期行化療，每周放療第1天給予奧沙利鉑（南京制藥廠有限公司，IKO-091Z）（50 mg/m2）靜脈滴注2 h，整個療程持續給予5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業有限公司，IKD-060）〔200 mg·（m2）-1·d-1〕靜脈滴注。于CRT完全結束后行第2次MRI檢查（平均7周），第2次MRI檢查后的1～4 d內進行手術。

1.3 MRI檢查 采用3.0 T MR掃描儀（MAGNETOM Skyra, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany）檢查，16通道體部相控陣線圈作為接收線圈。患者新輔助CRT前后兩次MRI檢查均包括DWI序列，傳統磁共振序列包括T2加權快速自旋回波序列（T2WI）及T1加權序列。直腸癌分期需要高分辨的T2矢狀位、軸位及冠狀位成像。以矢狀位為參考指導軸位掃描（在腫瘤水平垂直于直腸壁），平行于肛管行冠狀圖像掃描。斜軸位DWI采用單次回波平面成像（SSEPI）序列緊隨常規MRI掃描后，采用相同的參數在斜軸位T2WI匹配腫瘤位置。DWI序列分別采用4個b值：0、700、1 400、2 100 s/mm2，MRI參數及序列歸納（見表1）。患者均按照標準的直腸掃描協議進行掃描，檢查前均未行特殊腸道準備（直腸充填或灌腸），膀胱充盈適度。

1.4 ADC的測量 通過軟件Body Diffusion Toolbox（Siemens Healthcare GmbH, Erlangen, Germany）計算得出ADC，感興趣區（ROI）參照相應的T2加權像于軸位ADC圖上沿腫瘤邊緣畫取整個腫瘤組織，由兩位放射科醫師達成一致意見后選取ROI。其中經驗豐富的醫師有10年以上的臨床經驗，而經驗較少的醫師在直腸磁共振診斷上也有5年的臨床經驗，兩位醫師均不知曉病理結果。如果治療后沒有腫瘤殘余或腫瘤退縮十分明顯，特別是新輔助CRT后獲得pCR的患者，則治療后的ROI是以治療前所選擇區域為對照，以相應增厚的腸壁或正常殘留直腸為范圍繪制。ADCpre及ADCpost分別指CRT前、后的ADC值，而ADC比值ADCratio=（ADCpost-ADCpre）/ADCpre。

表 1 磁共振掃描參數Table 1 Imaging protocol for MRI sequences

1.5 評價標準 由1名經驗豐富的胃腸道病理學專家分析術后組織病理分期及分級。直腸癌術后分期根據第7版美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期標準［7］。T分期：Tx，原發腫瘤無法評估；T0，無原發腫瘤的確切證據；Tis，原位癌，僅局限在上皮內或侵犯黏膜固有層；T1，侵犯黏膜下層；T2，侵犯固有肌層；T3，穿透固有肌層侵犯結直腸旁組織；T4，直接侵犯其他結構或器官。N分期：Nx，無法評估區域淋巴結；N0，無區域淋巴結轉移；N1，1～3枚區域淋巴結轉移；N2，≥4枚區域淋巴結轉移。M分期：M0，無遠處轉移；M1，有遠處轉移。TRG［8］：0級，完全緩解，無癌細胞殘留；1級，中度緩解，僅小簇狀或單個癌細胞殘留；2級，輕度緩解，仍有腫瘤細胞殘留，但主要表現為纖維化；3級，較差緩解，少量或無腫瘤細胞被殺死，廣泛殘余癌。通過比較治療前和術后病理分期來確定是否降期，并且定義為ypStage 0-I（ypT0-2N0M0，“yp”中的y表示CRT后分期、p表示術后病理分期）。術前分期為T3～4期，術后T分期降至T2期及以下的患者為T降期組；術后TRG 0～1級患者為TRG緩解組，TRG 2～3級患者為TRG非緩解組；如果在切除標本中未發現腫瘤細胞，只存在纖維團塊或無癌細胞的黏液蛋白池，即TRG 0級，并且無陽性淋巴結存在，則表示為完全緩解（ypT0N0），最終將ypT0N0期患者均歸類為pCR組。

1.6 統 計 學 方 法 采 用 SPSS 21.0（Chicago，IL，USA）統計軟件和MedCalc 12.7.2（ MedCalc Software，Ostend，Belgium）進行統計分析。計量資料以表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計算ADC各參數對于療效評價的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值及正確率，采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評價各參數的診斷效能。截斷值采用最大約登指數計算：約登指數=靈敏度-（1-特異度）。以p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 分組情況 T降期組26例，T非降期組30例；TRG緩解組22例，TRG非緩解組34例；pCR組14例，非pCR組42例。

2.2 ADC參數比較 pCR組ADCpost、ADCratio均高于非pCR組，差異有統計學意義（P均＜0.001）；pCR組、非pCR組ADCpre比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。TRG緩解組ADCpost、ADCratio均高于TRG非緩解組，差異有統計學意義（p＜0.05）；TRG緩解組、TRG非緩解組ADCpre比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。T降期組ADCpost、ADCratio均高于T非降期組，差異有統計學意義（p＜0.05）；T降期組、T非降期組ADCpre比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

2.3 ADC參數療效評價效能 ADCpre評價pCR最佳截斷值≤0.82×10-3mm2/s時，ROC曲線下面積為0.583〔95%CI（0.44，0.71）〕，靈敏度為57.1%（8/14），特異度為69.0%（29/42），陽性預測值為38.1%（8/21），陰性預測值為82.9%（29/35），正確率為66.1%（37/56）。ADCpost評價 pCR 最佳截斷值 ＞1.17×10-3mm2/s時，ROC曲線下面積為0.823〔95%CI（0.70，0.91）〕，靈敏度為92.9%（13/14），特異度為66.7%（28/42），陽性預測值為48.1%（13/27），陰性預測值為96.6%（28/29），正確率為73.2%（41/56）。ADCratio評價pCR最佳截斷值＞0.43時，ROC曲線下面積為0.793〔95%CI（0.66，0.89）〕，靈敏度為78.6%（11/14），特異度為73.8%（31/42），陽性預測值為50.0%（11/22），陰性預測值為91.2%（31/34），正確率為75.0%（42/56）。

ADCpre評價TRG最佳截斷值≤0.88×10-3mm2/s時，ROC曲線下面積為0.567〔95%CI（0.43，0.70）〕，靈敏度為77.3%（17/22），特異度為50.0%（17/34），陽性預測值為50.0%（17/34），陰性預測值為77.3%（17/22），正確率為60.7%（34/56）。ADCpost評價TRG最佳截斷值＞0.20×10-3mm2/s時，ROC曲線下面積為0.773〔95%CI（0.64，0.87）〕，靈敏度為72.7%（16/22），特異度為79.4%（27/34），陽性預測值為69.6%（16/23）,陰性預測值為81.8%（27/33），正確率為76.8%（43/56）。ADCratio評價TRG最佳截斷值＞0.37時，ROC曲線下面積為0.721〔95%CI（0.59，0.83）〕，靈敏度為68.2%（15/22），特異度為70.6%（24/34），陽性預測值為60.0%（15/25），陰性預測值為77.4%（24/31），正確率為69.6%（39/56）。

表 2 pCR組和非pCR組ADC參數比較（Table 2 Comparison of ADC parameters between pCR and non-pCR groups

表 2 pCR組和非pCR組ADC參數比較（Table 2 Comparison of ADC parameters between pCR and non-pCR groups

注：pCR=病理完全緩解，ADC=表現彌散系數

pCR組 14 0.82±0.11 1.31±0.13 0.64±0.34非pCR組 42 0.86±0.15 1.12±0.16 0.33±0.27 t值 -0.978 4.385 3.104 P值 0.332 ＜0.001 ＜0.001

表 3 TRG緩解組和TRG非緩解組ADC參數比較（）Table 3 Comparison of ADC parameters between TRG0-1 and TRG2-3 groups

表 3 TRG緩解組和TRG非緩解組ADC參數比較（）Table 3 Comparison of ADC parameters between TRG0-1 and TRG2-3 groups

注：TRG=腫瘤退縮分級

組別 例數 ADCpre(×10-3 mm2/s) ADCpost(×10-3 mm2/s) ADCratio TRG緩解組 22 0.83±0.11 1.27±0.17 0.55±0.34 TRG非緩解組 34 0.86±0.17 1.10±0.15 0.32±0.26 t值 -0.642 3.706 2.727 P值 0.524 0.001 0.01

表 4 T非降期組和T降期組ADC參數比較（）Table 4 Comparison of ADC parameters between T downstaging and non-T downstaging groups

表 4 T非降期組和T降期組ADC參數比較（）Table 4 Comparison of ADC parameters between T downstaging and non-T downstaging groups

T 降期組 26 0.85±0.17 1.25±0.17 0.52±0.35 T非降期組 30 0.85±0.13 1.10±0.15 0.32±0.24 t值 -0.070 3.325 2.439 P值 0.944 0.002 0.019

ADCpre評價T降期最佳截斷值≤0.82×10-3mm2/s時，ROC曲線下面積為0.545〔95%CI（0.41，0.68）〕，靈敏度為46.2%（12/26），特異度為70.0%（21/30），陽性預測值為48.0%（12/25），陰性預測值為67.7%（21/31），正確率為58.9%（33/56）。ADCpost評價T降期最佳截斷值＞1.23×10-3mm2/s時，ROC曲線下面積為0.747〔95%CI（0.61，0.85）〕，靈敏度為57.7%（15/26），特異度為90.0%（27/30），陽性預測值為68.2%（15/22），陰性預測值為79.4%（27/34），正確率為75.0%（42/56）。ADCratio評價T降期最佳截斷值＞0.59時，ROC曲線下面積為0.682〔95%CI（0.54，0.80）〕，靈敏度為46.2%（12/26），特異度為90.0%（27/30），陽性預測值為63.2%（12/19），陰性預測值為73.0%（27/37），正確率為69.6%（39/56）（見圖1）。

2.4 典型病例 患者，女，36歲，經新輔助CRT后獲得pCR。治療前腫塊侵犯整個腸圈，腸壁毛糙伴周圍條索影，局限于中位直腸系膜內，中低位直腸無漿膜被覆，未侵及漿膜層。治療前分期為T3期，經新輔助CRT治療后，腸壁周圍仍有條索影，無法區分是腫瘤外侵還是治療后纖維結締組織形成，術后病理提示為pCR。因此通過MRI來定量評價療效。CRT治療前T2WI及ADC（見圖2A、2B），CRT治療后T2WI及ADC（見圖 2 C、2 D），ADCpre為 0.93×10-3mm2/s，而 ADCpost為1.24×10-3mm2/s，ADC升高的比值具有統計學差異（t=3.104，p＜0.001）。

3 討論

目前，臨床醫生主要通過計算機斷層掃描（CT）、MRI或正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）判斷腫瘤大小來評估療效［9］。以形態學和大小改變作為評判標準去鑒別緩解組與非緩解組的準確度并不高，因為這些標準無法檢測出較小的病灶或腫瘤殘余［10］。有研究發現，CRT后DWI在鑒別pCR與腫瘤殘余方面較傳統形態學MRI具有更高的診斷價值，在DWI圖像上，殘余腫瘤較易識別且表現為高信號，而周圍非腫瘤組織為低信號［11-12］。DWI可以顯示出微觀結構狀態，有研究者認為DWI可以在腫瘤學領域作為預測療效反應的生物學指標［13-14］。DWI可以描述為水分子的隨機性布朗運動，反映微觀結構的狀態，水分子在這些微觀結構中彌散狀態的改變可以用ADC來表示［13］。ADC與組織細胞結構呈負相關，并且在區別腫瘤殘余與炎性或壞死上具有較高的特異度［12,15-16］，這使得DWI十分適合CRT后的療效評估。

圖 1 新輔助放化療前后ADC參數評價各標準的ROC曲線Figure 1 ROC curves of ADC parameters for the diagnosis of pCR, TRG and T-downstaging in LARC patients before and after neoadjuvant CRT

圖 2 CRT治療前后T2WI及ADCFigure 2 T2WI and ADC images of a 36-year-old female LARC patient before and after neoadjuvant CRT

本研究通過評價ADC改變判斷局部進展期直腸癌患者新輔助CRT后是否達到pCR。本研究結果顯示，TRG緩解組、TRG非緩解組ADCpre無差異，與DEVRIES等［17］的結果相似，緩解組治療前ADC均值〔（0.65±0.20）×10-3mm2/s〕與非緩解組〔（0.66±0.17）×10-3mm2/s〕無統計學差異（P=0.825）。HEO等［18］的研究結果顯示ADCpre與TRG無統計學差異。但是，DZIK-JURASZ等［19］認為局部進展期直腸癌治療前ADC在緩解者（n=7）中似乎要比非緩解者低（n=7）。本研究結果顯示，T降期組、T非降期組ADCpre無差異。然而，SUN等［20］認為治療前T降期患者ADC值〔（1.07±0.13）×10-3mm2/s〕明顯低于非T降期患者〔（1.19±0.15）×10-3mm2/s〕（P=0.013）。這些結果差異可能歸因于以下因素：（1）緩解的評判標準不同，DZIK-JURASZ等［19］使用腫瘤大小作為評價標準，當體積縮小50%時表示緩解。SUN等［20］使用T降期來定義緩解組。此外，DEVRIES等［17］按照ypT0-2定義緩解組。有許多學者認為腫瘤體積縮小的截斷值其實并不可靠［9-10,21］，并且認為是否為T降期與CRT治療前的MRI分期的準確度相關。因此，本研究采用了pCR、TRG及腫瘤降期三種療效評價標準判斷ADC是否均可以預測三者情況。pCR可以客觀地反映患者病灶退縮、有無腫瘤殘存情況，而TRG緩解組及T降期組中，仍有部分患者可以有少量腫瘤殘存（如TRG1，T3～4期降至T1～2期患者）。（2）上述這些研究的樣本量較小，并且緩解組的例數也不多，而本研究較前擴大了樣本量，56例（pCR=14，non-pCR=52）。（3）DWI序列所采用的b值不同，本研究采用了4個b值（0、700、1 400、2 100 s/mm2）。（4）腫瘤ROI的畫取有差別，本研究采用提取整個腫瘤ROI的方法，客觀地反映整個腫瘤的信息。PATTERSON等［22］對治療前ADC預測治療結果進行了綜述，采用五分法（輕度、中度、非常、堅信、明確）基于回顧性分析大量文獻來判定結果的可靠程度，并認為結果中度可靠。盡管有研究認為治療前ADC可作為潛在的生物定量指標來區分T降期組與T非降期組［20］，但是，ADCpre似乎仍具有很多局限性，尤其是當關注點為pCR時。并且，CRT治療前ADC也不能很好的區別非緩解組中的明顯緩解組與輕度緩解組。因此，僅依靠治療前ADC來評價療效，作為是否對患者進行個體化治療的證據并不充分。本研究結果顯示，TRG緩解組ADCpost高于TRG非緩解組，并且結果與KIM等［12］的研究結果相似，緩解組ADCpost〔（1.62±0.36）×10-3mm2/s〕明顯高于非緩解組〔（1.04±0.24）×10-3mm2/s〕（p＜0.000 1），緩解組中ADCpost的截斷值為1.20×10-3mm2/s時，正確率為85%。本研究結果顯示，在評價pCR時，ADCpost截斷值＞1.17×10-3mm2/s時，正確率為73.2%；在評價TRG時，ADCpost的截斷值＞1.20×10-3mm2/s時，正確率為76.8%；評價T降期時，ADCpost的截斷值＞1.23×10-3mm2/s時，正確率為75.0%；與ABDEL RAZEK等［16］的研究相似，通過這樣的截斷值區別出頭頸部腫瘤放療后的纖維化與腫瘤殘余。當ADCpost截斷值＞1.17×10-3mm2/s時，可以獲得較高的陰性預測值（96.6%），有助于選擇出非pCR患者，從而決定下一步是否行手術治療，而非保守策略。然而，此截斷值獲得的陽性預測值為48.1%（13/27），認為原因可能是病理緩解組與非pCR組的ADC值有相當一部分的重疊。因此鑒別pCR仍是一項挑戰。盡管ADC可以作為潛在的生物標志物來預測療效，但是其仍然需面對著如何區別腫瘤殘余與纖維灶的困擾［12］。

本研究結果顯示，TRG緩解組與TRG非緩解組ADCratio有差異。在pCR組中，當ADC升高比值大于43%時，正確率為75.0%（42/56），與SUN等［20］的研究相一致，他們還發現ADC升高比值也可以很好的鑒別T降期組與非降期組（p＜0.001）。PATTERSON等［22］綜述了ADC改變率在預測某些腫瘤的臨床結果上具有中度可靠的價值。

ADC可作為潛在的生物標志物，并且ADCpost及ADCratio在預測及評價局部進展期結直腸癌患者新輔助CRT后的療效中具有較高的診斷效能，尤其在鑒別pCR上，并可以有效的區別TRG緩解情況。

作者貢獻：胡飛翔進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻及資料的收集、整理并撰寫論文；張換、湯偉進行論文的修訂，英文的修訂；彭衛軍、童彤負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

本研究局限性：

（1）采用均值的方式描述ADC值，可能會忽略部分腫瘤的異質性，但采取這種算法的優勢是簡便易統計，直方圖分析可能更有利于評估腫瘤的異質性，將在后期研究中加入直方圖分析。（2）總樣本量仍然較少，pCR的患者也相對較少。（3）研究并沒有做讀者間一致性檢驗，嘗試在兩位經驗豐富的影像科醫生共同測量下是否能夠獲得更佳的數據結果。（4）只評估CRT前后的ADC參數，并且將第二次檢查盡可能地接近手術日期，以期可以最接近術后的病理狀態，而未將更多的時間節點納入研究，還需要評估不同治療時間的情況，以獲得預測pCR的最佳時間節點。

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