云南省市縣三級醫院冠心病出院后一年隨訪干預療效的多中心隨機臨床對照研究

孫煌，李銳潔，陸亞南，郭濤*，舒占坤，和澤源，盧京，柳永華

中國心血管疾病患者近2.9億例，其中城市居民冠心病患病率為15.9‰，1990—2010年，每年心血管疾病導致的死亡比例從25%增加到40%［1］。20世紀80年代初，發達國家心血管疾病死亡人數占疾病總死亡人數50%以上，采取積極防治措施后，當前死亡率已較30年前下降40%［2-3］。

盡管眾多大規模隨機對照研究為指導臨床治療提供了證據，并推動臨床指南的不斷更新，但實踐操作與臨床證據之間的差距仍然存在。PREMIER研究顯示，急性心肌梗死（AMI）患者出院后未堅持服藥的情況非常普遍，導致患者死亡風險增加4倍［4］。RASMUSSEN等［5］對31 455例心肌梗死后存活患者的評估顯示，對他汀類藥物治療依從性較差的患者死亡風險更高。說明規范治療的依從性是影響患者預后的重要因素，迫切需要探索中國慢性心血管疾病的管理模式并進一步探尋提升醫療服務質量的方法。

云南省地處中國西南邊陲，屬于經濟文化欠發達地區，交通基礎設施落后，非常不利于疾病管理。中國新的醫療改革政策提倡加強慢性病管理，提高基層醫療服務水平，做到“大病不出縣”。本研究旨在觀察冠心病患者出院后1年隨訪干預能否減少主要不良心血管事件（MACE）的發生，同時分析省、市、縣醫院冠心病診療的現狀，為更好地開展冠心病院外管理提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 昆明醫科大學第一附屬醫院為主持單位，采用隨機抽樣法，同時避免縣級醫院和州市級醫院來自同一個州市，抽取兩家州市級醫院（保山市人民醫院、文山州人民醫院）和兩家縣級醫院（玉龍縣人民醫院、羅平縣人民醫院）。選取2014-09-01至2015-08-31在上述5家醫院出院的冠心病住院患者，按照入院日期順序進行網絡登記，網絡系統軟件生成隨機數字，根據隨機數字末尾的奇偶數進行分組，奇數進入干預組，偶數進入對照組。冠心病患者經冠狀動脈造影證實至少一支冠狀動脈狹窄≥50%，心肌梗死患者符合2012年歐洲心臟病學會（ESC）/美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國心臟病學會（AHA）/世界心臟聯盟（WHF）全球心肌梗死統一定義第3版［6］。排除拒絕參與本研究，或合并其他系統嚴重疾病（包括惡性腫瘤、呼吸衰竭、腎衰竭等）患者。患者均知情同意。

1.2 方法 干預組患者出院前進行面談并進行為期1年的隨訪，對照組僅在出院1年時進行隨訪。

1.2.1 基線資料收集 收集患者住院資料，問卷調查形式收集患者既往病史，患者均在入院后次日清晨抽取靜脈血送檢驗科進行血常規、肝腎功能、血脂、血糖、凝血功能等實驗室檢查，同時在超聲室完成心臟彩超檢查，本研究不干預參與研究醫院的醫療行為。

1.2.2 出院前面談（interview） 干預組患者出院前進行1次詳細的面談，介紹本研究并邀請參加為期1年的隨訪，與患者一起討論治療性生活方式改變以及冠心病二級預防的治療目標，發放患者教育手冊（根據中國心臟病學會、ESC、AHA）發布的冠心病患者二級預防指南編訂［7-9］。

1.2.3 電話隨訪（telephone follow-up） 電話隨訪的內容包括患者生活質量、病情控制情況、服藥依從性、生活方式改變及危險因素控制情況，同時解答患者治療方面的疑問等。電話隨訪時間點：出院后第1個月兩周1次（共2次）；后1次/月（11次）；共13次/人；有嚴重并發癥、病情變化和其他特殊情況增加隨訪安排，必要時面訪。

1.2.4 面訪（invited interview） 干預組患者出院1個月、6個月和1年時，研究者在患者自愿的前提下邀請其回到醫院進行隨訪，并完成規定實驗室檢查項目，如果不能回到醫院則在當地醫院完成相關實驗室檢查。

隨訪內容包括：MACE，包括死亡、非致死性心肌梗死、非計劃內血運重建〔經皮冠狀動脈介入治療（PCI）、冠狀動脈旁路移植術（CABG）〕、腦卒中、非計劃內住院和出血事件，二級預防用藥的依從性，生命體征，實驗室檢查等。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以（± s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析影響冠心病患者發生MACE的因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線特征比較 共入選2 119例患者，其中干預組915例，對照組1 204例。兩組性別、年齡、民族、體質指數（BMI），吸煙、經常運動所占比例，夜間打鼾、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、心力衰竭發生率，既往PCI、既往CABG所占比例，中性粒細胞分數、血細胞比容、C反應蛋白、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素、尿酸、尿素氮、血肌酐、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、左心室射血分數，不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）所占比例，住院天數、住院費用比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組心房顫動發生率、C反應蛋白水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。對照組在出院1年時992例（82.4%）患者完成隨訪；干預組在出院1個月時863例（94.3%）完成隨訪，出院6個月時816例（89.2%）完成隨訪，出院1年時780例（85.2%）完成隨訪。兩組出院1年時隨訪率比較，差異無統計學意義（χ2=2.721，P=0.079）。失訪的主要原因是電話更換、拒絕和其他未知原因。

表1 干預組和對照組患者基線特征比較Table 1 Comparison of baseline data between the intervention group and control group

2.2 兩組冠狀動脈介入特征比較 兩組單純冠狀動脈造影、直接PCI、擇期PCI所占比例，介入治療血管數，支架數，右冠狀動脈、前降支、回旋支、左主干血管狹窄程度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 兩組出院1年時隨訪MACE發生情況 兩組死亡、非致死性心肌梗死、CABG、腦卒中、出血發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；干預組PCI、非計劃內住院、總MACE發生率低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 兩組出院1年時隨訪主要指標比較 兩組BMI、收縮壓、舒張壓、運動頻率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；干預組靜息心率、LDL-C低于對照組，左心室射血分數、平均運動時間、藥物費用高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 兩組服藥依從性比較 兩組住院期間氯吡格雷、他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑服用比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；干預組阿司匹林服用比例低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組出院1年時ACEI/ARB、β-受體阻滯劑服用比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；干預組出院1年時阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物服用比例高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

表5 住院期間和出院1年時隨訪服藥依從性比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of medication compliance in hospitalization and at one year after discharge between the two groups

2.6 多因素Logistic回歸分析 以是否發生MACE為因變量（賦值：是=1，否=0），以基線資料分析時P＜0.15的指標、既往類似研究中可影響主要結果的指標以及同行共識可對結果產生影響的指標納入自變量，包括性別（賦值：男=1，女=0）、年齡、民族（賦值：漢族=1，其他=0）、BMI、吸煙（賦值：是=1，否=0）、經常運動（賦值：是=1，否=0）、夜間打鼾（賦值：是=1，否=0）、高血壓（賦值：是=1，否=0）、糖尿病（賦值：是=1，否=0）、高脂血癥（賦值：是=1，否=0）、心房顫動（賦值：是=1，否=0）、中性粒細胞分數、C反應蛋白、總膽紅素、PCI治療（賦值：是=1，否=0）、冠狀動脈狹窄程度、阿司匹林（賦值：是=1，否=0）、氯吡格雷（賦值：是=1，否=0）、他汀類藥物（賦值：是=1，否=0）、ACEI/ARB（賦值：是=1，否=0）、β-受體阻滯劑（賦值：是=1，否=0），行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，吸煙、經常運動、夜間打鼾、糖尿病、服用阿司匹林是冠心病患者發生MACE的影響因素（P＜0.05，見表6）。

表2 干預組和對照組冠狀動脈介入特征比較Table 2 Comparison of status of PCI treatment between the intervention group and control group

表3 干預組和對照組出院1年隨訪時 MACE發生情況比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of MACE during the first year follow-up after discharge between the intervention group and control group

表4 干預組和對照組出院1年時隨訪主要指標比較（ ±s）Table 4 Comparison of the value of main indexes during the first year follow-up after discharge between the intervention group and control group

表4 干預組和對照組出院1年時隨訪主要指標比較（ ±s）Table 4 Comparison of the value of main indexes during the first year follow-up after discharge between the intervention group and control group

注：a為數據有缺失

組別 例數 BMI（kg/m2）a收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）靜息心率（次/min）a LDL-C（mmol/L）a左心室射血分數（%）a運動頻率（次/周）a平均運動時間（min/次）a藥物費用（元）對照組 992 24.0±3.0 123±15 75±10 68.4±6.5 2.35±0.96 58±9 8.2±1.3 43±22 796±360干預組 780 24.0±2.9 124±14 75±9 66.6±7.4 2.10±0.76 61±9 8.1±3.9 47±25 865±386 t值 -0.476 1.468 ＜0.001 -5.164 -5.322 2.192 -0.444 2.875 3.839 P值 0.634 0.142 ＞0.050 ＜0.001 ＜0.001 0.029 0.657 0.004 ＜0.001

表6 冠心病患者發生MACE影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for the incidence of MACE in CHD patients

3 討論

本研究結果顯示，在出院1年時隨訪，兩組死亡事件發生率比較無差異，但干預組非計劃內血運重建、非計劃內住院、總MACE發生率低于對照組，證實干預措施在減少冠心病患者MACE方面的益處。干預組獲益的原因可能是患者主動參與了疾病的管理，二級預防用藥依從性優于對照組；干預組患者加強了生活方式改變，平均運動時間長于對照組。而分析MACE的組成，尤其是干預組非計劃內住院發生率少于對照組，住院的主要原因為心絞痛和心力衰竭，而且對照組患者出院后由于缺乏有效干預，導致過于擔心、焦慮自身病情而增加住院次數，干預組有出院時健康教育和出院后的隨訪跟進，能夠及時調整藥物治療以及增加患者對于疾病的理解，減少不穩定病情的進展，從而減少非計劃內住院次數。

GRACE研究對14個國家16 834例急性冠脈綜合征患者出院6個月MACE的隨訪觀察，建議對于冠心病尤其急性冠脈綜合征患者，出院后應該加強藥物治療和隨訪管理，以改善長期預后［10］。BANSILAL等［11］發現心肌梗死后患者完全遵守指南推薦的治療可以減少MACE，并降低醫療費用，進一步分析發現依從性超過40%即可帶來獲益。GOSPEL研究對心肌梗死患者經過長達3年的強化心臟康復隨訪，能夠有效減少多種心血管事件的風險，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和腦卒中［12］。CAM2研究中，6個月的簡便隨訪干預（醫患雙方共同簽署患者的治療及生活方式改變的目標）后，干預組BMI、運動、總膽固醇以及二級預防用藥等方面均優于對照組［13］。本研究結果顯示，干預組靜息心率、LDL-C、左心室射血分數、用藥依從性優于對照組，臨床指標的改善可能與干預組在強化隨訪和指導下藥物目標劑量的達標率高于對照組有關。縣級醫院STEMI在廣泛開展溶栓治療的基礎上也已經可以開展冠狀動脈介入治療，可見，在以指南和臨床路徑為指導的臨床實踐中，縣級醫院的醫療服務能力正在逐漸提高。

本研究將研究對象擴大到包含穩定型心絞痛的冠心病患者，穩定型心絞痛同樣需要加強管理，延緩動脈粥樣硬化的進展，減少MACE。同時參加研究的醫院包括中國目前醫療衛生體系中最關鍵的醫療主體（省、市、縣三級醫院），在新一輪醫改進入關鍵階段，縮小基本醫療服務的差距，實現分級診療，加強慢性病院外管理正是目前需要解決的難題。美國1980—2000年冠心病死亡人數下降的原因，44%可歸因于主要危險因素的減少和47%來源于證據為基礎的醫療治療［14］。本研究結果顯示，出院1年時隨訪干預組冠心病二級預防服藥依從性優于對照組，阿司匹林、氯吡格雷、ACEI/ARB、β-受體阻滯劑服用比例優于CHINAPEACE研究［15］，雖然依從性的增加使干預組藥物費用高于對照組，但減少了MACE尤其是非計劃內住院。院外疾病管理的難度，不僅在中國，在發達國家同樣存在挑戰。EUROASPIRE研究（1999—2013年）觀察8 456例冠心病患者生活方式和風險因素控制的時間趨勢，發現生活習慣隨著時間的延長而逐漸惡化，表現為肥胖、中樞性肥胖和糖尿病以及持續吸煙比例增加，雖然血壓和脂質管理有所改善，但也未達到最佳控制目標，強調為冠心病患者持續提供現代預防性心臟病管理計劃（modern preventive cardiology programs）的重要性［16］。

本研究結果顯示，MACE發生的危險因素是吸煙、夜間打鼾和糖尿病，基本與CAMI研究［17］和已知的冠心病主要危險因素相符。最近中國慢性病前瞻性研究也進一步發現，中國成年糖尿病患者與無糖尿病患者相比，隨訪期間全因死亡風險增加1倍，平均壽命減少9年［18］。LEE等［19］研究發現打鼾聲音與頸動脈內膜厚度相關，提示打鼾與動脈粥樣硬化的過程密切相關，本研究發現夜間打鼾是MACE的危險因素與其結論相符。因此，如何更好地控制和糾正危險因素是冠心病院外管理的重點，本研究醫生主導的院外干預能夠改善患者的依從性以及危險因素的控制，為現階段分級診療和慢性病社區管理提供了參考依據。

本研究結果顯示，MACE保護因素為阿司匹林和經常運動，代表冠心病二級預防和治療性生活方式改變，也正是加強冠心病院外管理的主要獲益原因。南丹麥大學學者研究發現，騎自行車可以降低心血管風險11%～18%，使冠心病風險降低26%，每周騎自行車0.5 h對心臟產生保護作用［20］。中國曾是自行車大國，隨著經濟的發展，自行車逐漸被汽車所代替，隨之出現的是中國心腦血管疾病發病率和死亡率持續上升。但最近在全國各大城市出現的公共單車、共享單車，以及城市廣場舞和半程馬拉松倡導的慢跑等健康的生活方式正在引起大眾的日漸重視。

本研究結果顯示，云南省、市、縣三級醫院冠心病患者1年隨訪干預能夠改善生活方式和二級預防服藥依從性，減少MACE發生。冠心病患者的管理應該積極構建患者主動參與高效立體友好的長期冠心病管理計劃，爭取實現在2025年心腦血管疾病死亡降低25%的全球目標［21］。

志謝：

感謝文山州人民醫院心內科李春麗、孫小軍，保山市人民醫院心內科楊壽麗，玉龍納西族自治縣人民醫院和潔瓊，羅平縣人民醫院劉基建、李虹道對本研究開展提供的幫助！

作者貢獻：郭濤、舒占坤、和澤源、盧京、柳永華進行文章的構思與設計；孫煌、李銳潔進行研究的實施與可行性分析；孫煌、陸亞南、舒占坤、和澤源、盧京、柳永華進行數據收集；孫煌、李銳潔、陸亞南進行數據整理；孫煌、李銳潔進行統計學處理、結果的分析與解釋；孫煌撰寫論文；李銳潔、郭濤進行論文的修訂；孫煌、李銳潔、郭濤負責文章的質量控制及審校；孫煌、郭濤對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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