瞬時彈性成像在非酒精性脂肪肝中的應用進展

張文龍，虎月燕，許 歡，王保靈 綜述，楊紅菊 審校

(昆明醫科大學第一附屬醫院干療科，昆明 650032)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)以肝臟中存在異位脂肪為病理特征，包括單純性脂肪性肝(SFL)、脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，大約7%NASH患者將在3年內進展為肝硬化，NAFLD已逐漸成為我國第一大肝病，成人發病率達15%，是目前第二大肝臟移植原因[1]。NAFLD與心血管疾病、慢性腎臟病(CKD)、2型糖尿病(T2DM)、代謝綜合征(MS)等密切相關,也是惡性腫瘤(結直腸癌)和其他疾病(睡眠呼吸暫停、骨質疏松、牛皮癬和多囊卵巢綜合征)的危險因素，該病主要死因是心血管疾病，肝臟相關病死率僅占5%[2]。既往認為NAFLD發病機制是“二次打擊”學說，但其不足以解釋NAFLD發生和進展的復雜性，“多重打擊”學說考慮到多因素相互作用的參與[3]，飲食習慣、胰島素抵抗、內臟型肥胖、炎癥狀態、氧化應激、腸道菌群改變、基因多態性及遺傳易感性都是公認的NAFLD發生和發展的危險因素，均能加重肝細胞氧化應激和內質網應激，導致肝臟炎癥[4-5]，加重肝臟損傷。近年來瞬時彈性成像(transient elastography,TE)被廣泛應用于臨床，并為NAFLD的診療提供了新的思路。

1 TE的概述

彈性成像這一概念由OPHIR于1991年首次提出[6]，TE是2003年出現的測定肝組織彈性的無創性方法，由振動的探針產生低頻剪切波，剪切波傳播速度取決于組織彈性，并與組織彈性成反比,反映組織硬度，組織越硬，傳播速度越快。FibroScan機器是基于TE技術所制造的一種檢測儀器，通過超聲波瞬時彈性的改變進行肝臟硬度測量(LSM)，2010年來，在LSM 診斷平臺基礎上法國Echosens公司定義出受控衰減參數(controlled attenuation parameter,CAP)是瞬時彈性超聲儀器使用的另一種計算方法，測量超聲信號衰減程度，以此來定量評估肝臟脂肪，可測量并區分10%以上的脂肪變性，新機型FibroScan-502(Echosens公司)可同時進行LSM和CAP測定，并評價肝纖維化及脂肪變性程度，分析二者相互作用。

2 TE與常用診斷NAFLD方法比較

2.1TE有望替代肝臟活檢 肝活檢是目前評估NAFLD的金標準[7],活檢取材為長度1.0～3.0 cm,直徑1.2～2.0 mm，代表1/50 000的肝臟總體積，具有創傷性、組織采樣少、出血、穿孔和感染等缺點，也存在取樣誤差和觀察者之間的診斷變異性，不宜作為NAFLD 篩查和療效評估的常規方法。FibroScan-502儀器測量范圍約為直徑1.0 cm、長4.0 cm的圓柱體，測量深度為皮下2.5～6.5 cm,測量體積約占肝臟體積的1/500，與肝活檢相比更具代表性。DEZS?FI等[8]研究指出對NAFLD患者進行常規肝活檢仍存在爭議，建議在非侵入性檢查完成后，必要時再考慮肝活檢。KWOK等[9]研究顯示，以肝活檢結果為標準，TE能夠診斷肝纖維化階段F2(靈敏度79%，特異度75%)、F3(靈敏度85%，特異度82%)、F4(靈敏度92%，特異度92%)。 BRENER[10]分析了14個系統綜述，總結150多項研究,結果表明，TE(有或無CAP)與肝活檢相比診斷肝纖維化和脂肪變性具有相似的準確性，聲強輻射脈沖(ARFI)和成纖維試驗(FibroTest)并不優于TE。THAVORN等[11]將TE與肝活檢、ARFI進行了成本效益研究,結果顯示，TE費用較低，更具經濟吸引力。總之，TE為肝纖維化和脂肪變性評估提供了一種非侵入性檢測方法，并有望替代肝活檢。

2.2TE與超聲檢查 超聲檢查也廣泛用于檢測NAFLD，受超聲分辨率影響，難以發現輕度脂肪肝或區分肝纖維化，研究證實超聲檢測NAFLD有 60%的靈敏度和80%的特異度，但難以檢測低于20%的脂肪變性[12]，對重度肥胖患者肝臟脂肪變性的靈敏度僅為64.9%，存在其他慢性肝病時準確性更低。此外，其不能量化肝臟脂肪水平也不能區分SFL和NASH，且受操作者主觀影響較大。JUN等[13]發現肝活檢與FibroScan測量結果有實質性的一致性，FibroScan準確度明顯高于超聲，能較好的評估肝臟脂肪變性。SPOREA等[14]發現，聯合使用TE和ARFI技術檢測肝纖維化，具有較高的靈敏度和特異度，可減少肝活檢。

2.3TE與MRI及CT檢查 常規MRI對于診斷NAFLD靈敏度和特異度不高,氫質子磁共振波譜(1H-MRS)能直接測量脂肪和水的質子信號，被認為是肝臟脂肪定量最精確的非侵入性技術。磁共振彈性成像(MRE)及肝臟脂肪成分質子密度磁共振(MRI-PDFF)也是新型的NAFLD診斷方法,PARK等[15]的前瞻性研究發現，MRE在肝纖維化(≥1級)的鑒定中，比TE更準確，MRI-PDFF比CAP更準確地檢測脂肪變性，但MRI在臨床使用中限制因素較多。而KARLAS等[16]研究認為MRE/PDFF和TE/CAP及肝活檢均在NAFLD研究中發揮重要作用，應起到協同作用，而非競爭關系，比較研究有助于找到合適且準確的評估方法，發揮每種方法最佳優勢。CT對診斷NAFLD有局限性，診斷中度和重度脂肪變性靈敏度為82%，特異度為100%，但對輕度脂肪變性診斷并不準確，CT檢查可受到許多因素影響[17]，不能區分SFL和NASH，且有輻射，限制了更深層次研究和對兒童的應用,與TE相比CT并不作為評估NAFLD的常規方法。

3 TE在NAFLD患者中LSM 和CAP 截止值研究

許多研究者對NAFLD人群中LSM 和CAP截止值進行了相關分析，MIKOLASEVIC等[18]總結了8項近年在NAFLD患者中運用TE與肝活檢在肝纖維化不同階段的識別比較研究，發現LSM截止值范圍：F≥2，截止值為6.2～11.0 kPa其靈敏度為62%～90%，特異度為74%～100%；F≥3，截止值為8.0～12.0 kPa，靈敏度為84%～100%，特異度為83%～97%；F4，截止值為9.5～20.0 kPa，靈敏度為90%～100%，特異度為75.9%～98.4%。同時也總結了11項研究中不同等級的肝脂肪變性(經肝活檢)所定義的CAP截止值范圍：S≥1(肝細胞脂肪大于或等于10%),截止值為214～289 dB/m，靈敏度為64%～91%,特異度為64%～94%；S≥2(肝細胞脂肪大于或等于33%),截止值為255～311 dB/m，靈敏度為57%～96%,特異度為62%～94%；S3(肝細胞脂肪大于或等于66%)，截止值為281～310 dB/m，靈敏度為64%～100%,特異度為53%～92%。JUN等[13]研究認為區分正常和肝臟脂肪變性的最佳CAP截止值為247 dB/m(靈敏度為91.9%，特異度為85.7%)。LEE等[19]研究發現，CAP和LSM與脂肪變性程度及纖維化明顯相關,并認為脂肪變性的最佳CAP截止值S≥1為247 dB/m；S≥2為280 dB/m，S3為300 dB/m。SHI等[20]評估CAP對脂肪變性檢測的準確性，并總結了不同階段脂肪變性的最佳CAP截止值及其靈敏度和特異度，S≥1為 232.5 dB/m，其靈敏度為78%，特異度為79%；S≥ 2 為255 dB/m，靈敏度為85%，特異度為79%；S≥3為290 dB/m，其靈敏度83%，特異度79%。SEKI等[21]研究認為TE最佳LSM截止值，F≥2為17.2 kPa(靈敏度為78.5%，特異度為78.3%)；F≥3為10 kPa(靈敏度89.5%，特異度87.6%)，總之，LSM 和CAP 的最佳截止值爭議較大，有待進一步研究。

4 TE在LSM中的影響因素

應用TE行LSM時可受到呼吸運動、脂肪肝等級、肥胖程度、肝細胞壞死、肝淤血等因素影響，國產瞬時彈性檢測儀(FibroTouch)應用動態寬頻探頭技術并增加了二維影像引導功能，可避開囊腫和血管、減少肥胖等因素影響，提升檢測成功率和檢測速度。PETTA等[22]發現CAP值與肝臟脂肪變性和肥胖直接相關，且與增加的LSM值有關,特別是在肝纖維化級別較低的患者，脂肪變性程度是LSM的獨立預測因子，在肝纖維化診斷中，其假陽性率為23.6%，在NAFLD患者中，為了避免肝纖維化的過度估計應將CAP值納入考慮范圍。一項多中心研究，將TE測量結果與活檢比較發現，當脂肪變性區肝組織小于4%時，有12.6%的F0/1 被誤判為F2，當脂肪變性區大于或等于4%，誤判率升至32.4%[23]。也有研究認為肝臟脂肪變性對LSM并無影響，故有待進一步研究。

5 TE檢測中體質量指數(BMI)對成功率的影響

TE的主要局限性是不能在大約5%的肥胖患者中進行測量，PUIGVEH等[24]在1 084例超重或肥胖(BMI≥28 kg/m2)患者中使用M和XL探針進行適用性和診斷準確性評估，以確定最合適的探頭，結果顯示M和XL探針適用性分別為88.8%和98.0%。腰圍(WC)、皮膚和肝包膜距離(SCD)與不準確的LSM獨立相關。在BMI≤35 kg/m2和WC≤117 cm的患者中SCD>25 mm的占5.5%，M探針的適用率為94.3%；在BMI>35 kg/m2和(或)WC>117 cm患者中SCD>25 mm的占36.9%，M探針適用率為73.1%。在BMI≤ 35 kg/m2和WC≤ 117 cm患者中使用M探針診斷準確性非常高，可識別明顯脂肪變性、纖維化和肝硬化。如果對SCD通過腹部超聲進行量化，可評估那些宜使用M探針的患者，SCD<25 mm時，M探針適用于89.2%的Ⅱ～Ⅲ度肥胖和(或)WC>117 cm患者，但如果SCD>25 mm，則M探針的適用性降低到不足50%，不推薦使用。XL探頭直徑大、中心頻率低、振幅高，檢測深度為3.5～7.5 cm，適用于BMI≥35 kg/m2或WC>117 cm的患者。但CHAN等[25]認為M探頭與XL探頭對NAFLD患者肝脂肪變性評估具有相似的準確性。總體而言XL探頭的適應性較好，但需要更多的肝活檢來對XL值進行校正。

6 TE與血生化指標在診斷NAFLD的研究

目前也有許多血生化指標用于預測肝纖維化分期，SUZUKI等[26]對36例經肝活檢證實為NAFLD的患者運用TE (FibroScan)進行4年的肝纖維化隨訪觀察,發現LSM的變化與基于4因子的纖維化指數(FIB-4)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)/血小板比值指數(APRI)的變化相關，而與其他非侵入性指標無關。SEKI等[21]運用FibroScan對171例經肝活檢證實為NAFLD的患者進行LSM后發現，LSM與纖維化分期明顯相關(P<0.01)，肝纖維化分期F≥1和F≥3時LSM的AUROC分別為0.85和0.91，高于AST/丙氨酸轉氨酶(ALT)比值、APRI、FIB-4和NAFLD纖維化評分，LSM(≥10 kPa)和Ⅳ型膠原7S(≥6.0 ng/mL)組合對晚期纖維化診斷的特異度為97.6%。ALKHOURI等[27]研究發現，兒童NAFLD纖維化指數和TE聯合使用可以預測 98%的NAFLD患兒明顯纖維化的存在，有利于確定需肝活檢的患者，便于早期干預、隨訪和篩查。

7 展 望

NAFLD的病理、生理及發展過程可促進其他慢性肝病進展,已逐漸成為全球主要肝臟疾病之一，并導致醫療費用急劇上升，早期診斷和治療NAFLD具有重要臨床意義。TE與其他檢測NAFLD的方法相比有許多獨特優勢，并有望替代肝活檢，TE有助于NAFLD患者及時治療干預和臨床研究，應用前景廣闊，但對于不同人群最佳截止值的研究及TE在NAFLD中的應用還需要進一步探索和開發。