糖尿病周圍神經病變診斷和治療研究進展

孫斯雯，劉曉燕

（承德醫學院附屬醫院，河北承德 067000）

周圍神經病變(diagnosisperipheral neuropathy，DPN)是糖尿病在周圍神經系統中常見的并發癥。有文獻報道[1]，預計到2040年，全世界糖尿病患者將會超過6.4億，且患有DPN的患者將高達30%～50%。DPN起病比較隱匿，且臨床表現多樣，很難盡早發現，而糖尿病患者確診DPN后，3年生存率僅約為53%[2]，可見DPN嚴重影響了患者的生存質量。深入研究DPN的發病機制和治療手段，對推動臨床診斷與防治進程具有積極的意義。本文就有關DPN的發病機制及診治研究進展綜述如下。

1 DPN的發病機制

1.1 高血糖 長期高血糖狀態可以導致多元醇通路的亢進，是DPN發病的主要因素之一。⑴多元醇通路亢進時可產生大量的山梨醇和果糖，山梨醇不易透過細胞膜，而果糖又很少進一步代謝，以致山梨醇和果糖在神經細胞內堆積，導致滲透壓明顯升高，進而神經細胞腫脹、變性，甚至壞死，最后，神經纖維節段性脫髓鞘，從而導致DPN的發生。⑵山梨醇生成不僅消耗了大量的NADPH，而且使神經細胞內的肌醇大量丟失，導致神經纖維傳導速度減慢，從而加速了DPN的進展[3]。此外，高血糖狀態下還可導致糖基化終產物（AGEs）的大量生成，且生成的數量與葡萄糖的濃度呈正相關[4]。在神經系統中，經AGEs修飾過的蛋白會發生結構和功能上的改變，進而對神經細胞造成損傷，最終導致神經功能的缺失，促進了DPN的發生發展[5]。AGEs與其受體結合后，可激活并誘發一系列促炎、促凝血反應，微血管通透性增加，基底膜增厚，微血管功能發生改變，使神經組織缺血缺氧，最終導致DPN[6-7]。

1.2 微血管病變 在高血糖基礎上，多因素相互影響，周圍神經內微血管逐漸出現形態結構和功能的變化，病變特點主要表現為微血管壁基底膜增厚、通透性增加、舒張功能障礙，以及血液流變學變化（血液流動性減慢及黏稠度增加等）[8]。微血管舒張功能障礙及血液流變學的變化都能引起微血管血流阻力增加，導致神經組織低灌注，最終導致神經功能異常。此外，微血管通透性增加還可以導致高糖、凝血酶等有害化學物質的滲漏，直接造成神經元及神經膜細胞的破壞，導致神經脫髓鞘；血管通透性增加還可以使細胞外液增多，長時間的水腫可造成神經的直接壓迫，加重神經組織的缺血缺氧，加速了DPN的進展。

1.3 脂質代謝紊亂 糖尿病時，胰島素相對或絕對缺乏可導致血脂代謝紊亂，大量的游離脂肪酸(FFA)直接抑制神經肽(如P物質)等的合成或釋放，從而對神經系統產生直接毒性作用，引起神經組織缺血、缺氧，可能是導致DPN的原因之一[9]。此外，長期的高血糖狀態還可以導致γ-亞麻酸轉化障礙。γ-亞麻酸是神經膜中磷脂的主要組成成分，在體內可轉化為花生四烯酸和前列腺素，對于神經沖動的傳導和神經組織血流的維持具有重要作用[10]。因此，γ-亞麻酸轉化障礙直接加速了DPN的進程。Wiggin等[11]研究DPN患者神經纖維密度時發現，甘油三酯水平升高，使神經纖維密度降低，傳導速度減慢，亦表明脂代謝異常參與了DPN的發生發展。

1.4 氧化應激損傷 Vincent等[12]研究發現，神經元浸潤在高糖狀態下2小時就會發生強烈的氧化應激反應。氧化應激可產生大量的活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)，二者可以損傷蛋白質、核酸等生物大分子，影響細胞能量代謝。另外，ROS幾乎參與所有細胞內的信號轉導，誘使信號轉導異常，造成軸突變性和死亡及神經纖維功能的減退、缺失[13-14]。因此，氧化應激的損傷與DPN的發生發展密切相關。

1.5 其它 目前，自身免疫損傷及神經營養障礙也被認為與DPN的發生有關。Vinik[15]曾經報道，在糖尿病患者腦脊液中存在單唾液酸神經節苷脂（GM1）抗體，154例DPN患者中有12%呈抗GM1抗體陽性，并認為其與遠端對稱性、多發性神經病變有關。此外，有研究表明[16]，以抗GM1抗體為代表的自身抗體，具有調節軸突再生、幫助神經修復等作用，由此可以延緩DPN的發生。這些都提示自身免疫因素參與了DPN的發生發展。神經營養因子（如神經生長因子、胰島素生長因子等）的缺乏，可使神經的生理功能受到影響，或影響神經纖維的修復再生能力，并可使軸索發生營養障礙，最終導致DPN的發生[17]。

2 DPN的診斷標準與篩查方法

2.1 DPN診斷標準 依據2013年版中國2型糖尿病防治指南的診斷標準：（1）明確的糖尿病病史。（2）診斷糖尿病時或之后出現的神經病變。（3）臨床癥狀和體征與DPN的表現相符。（4）有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者，5項檢查（踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺）中任意1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任意2項異常，臨床診斷為DPN。如根據以上檢查仍不能確診，需要進行鑒別診斷的患者，可做神經肌電圖檢查。排除診斷：需排除其它病因引起的神經病變，如頸腰椎病變（神經根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變）、腦梗死、格林-巴利綜合征，排除嚴重動靜脈血管性病變（靜脈栓塞、淋巴管炎）等。此外，尚需鑒別藥物尤其是化療藥物引起的神經毒性作用，以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經的損傷。

2.2 DPN臨床評分方法 DPN的臨床癥狀多為主觀感覺，患者難以清晰描述。為量化和評估DPN的嚴重程度，臨床上出現了一些簡便的評分方法，從最早的NDS評分、MNSI評分到現在的DNE、DNS評分及多倫多CSS評分。上述評分方法通過詢問患者下肢是否出現麻木、疼痛，對外界刺激是否存在感覺異常，或是根據足外觀是否異常(畸形、皮膚干燥、胼胝、感染、潰瘍)等進行評價，并按嚴重程度分級進行評分，以便更準確地評估DPN。

2.3 感覺檢查方法 DPN的篩查目前更多采用感覺檢查方法（EST），常用的EST包括10g尼龍絲壓力感覺檢查、40g針頭刺痛覺檢查、溫度覺檢查、振動感覺閾值等檢查。上述檢查通過對患者雙下肢皮膚進行外界刺激，并根據患者的敏感程度，篩查糖尿病患者足部的感覺功能，方法簡便、經濟，患者無不適感，可反復操作，目前廣泛應用于臨床。

2.4 電生理檢測 神經電生理檢測包括：神經傳導速度、瞬目反射、腦干聽覺電位的誘發等檢查。目前，神經傳導功能檢查是臨床診斷DPN的金標準，可通過檢測周圍神經傳導電信號的能力，評估周圍神經的功能狀態，但存在耗時長、費用高、患者配合性差等不足[18]。

2.5 神經纖維形態學檢查方法 近年研究表明，神經纖維活檢、眼角膜神經密度檢測等手段更具有直觀性，且能重復檢測，可作為DPN早期診斷的敏感指標[19-20]。但上述檢查手段為侵入性，且只反映某一時刻、某一根神經的某一個位點的信息，不能反映完整的神經反射環路的功能，因此，在臨床中的應用比較少，有待進一步研究驗證。

2.6 影像學檢查方法 超聲、MRI均能較清晰地顯示病變神經的結構、走行，但檢查費用較高，操作困難，技術要求高，是否適用于DPN檢查還需進一步研究。

2.7 血清學標記物 有文獻報道[21]，胱抑素C、維生素D、轉化生長因子β1、S-100B蛋白等血清標志物均與DPN有關，但目前尚無統一意見。尋找簡單、靈敏度高的血清標志物需要更多的實驗研究，也是目前研究的另一個新方向。

3 DPN的預防與治療

3.1 預防 去除危險因素，包括戒煙、戒酒，合理飲食，控制血壓、血脂，以及禁用神經損害的藥物，都是預防DPN發生的關鍵；其次，應定期進行篩查及病情評價，對于糖尿病病程長或合并眼底病變、腎病等微血管并發癥患者，應每3～6個月篩查一次。

3.2 西藥治療

3.2.1 神經營養藥物：目前，臨床上最常應用的神經營養藥物為甲鈷胺，它是一種內源性輔酶B12，通過增強神經細胞內核酸、蛋白質和磷脂的合成，刺激軸突再生，促進神經修復，進而改善DPN癥狀。此外，神經營養藥物還包括神經營養因子、肌醇、神經節苷酯(GS)和亞麻酸等，對DPN的治療也有一定的效果。

3.2.2 抗氧化藥物：抗氧化藥物通過清除體內大量氧自由基，加快神經傳導，使神經功能損傷得到改善[22]。目前，抗氧化藥物已被國內外公認為是治療DPN的一線藥物，臨床上廣泛應用的藥物為硫辛酸、依達拉奉等。

3.2.3 拮抗醛糖還原酶藥物：醛糖還原酶抑制劑，如依帕司他、托瑞司他、菲達瑞斯等，通過可逆性抑制醛糖還原酶在多元醇通路中限速酶的作用，有效阻止山梨醇和果糖在神經組織內的沉積，避免因神經細胞腫脹、壞死而導致神經纖維節段性脫髓鞘，從而改善神經傳導速度[23]。近年來，醛糖還原酶抑制劑已成為受到廣泛關注的治療DPN的重要藥物。

3.2.4 改善微循環藥物：臨床可應用抗血小板聚集的藥物（雙嘧達莫、阿司匹林等），并聯合應用擴血管藥物（α受體阻滯藥、Ca拮抗劑等），通過擴張血管、降低血液黏稠度、抗血小板聚集，從而提高神經細胞的血供及氧供，對DPN有確切的療效[24]。

3.2.5 拮抗糖基化終末產物藥物：糖基化終末產物抑制劑可抑制神經內糖基化終末產物生成與聚集，改善神經微血管的有效血流量與完整性。目前，代表藥物有苯磷硫胺、C肽、蛋白激酶C抑制劑等，但仍處在實驗階段，需要在機制上進行更加深入的研究。

3.3 中醫藥治療 中醫認為DPN屬“痹癥”、“痿癥”范疇，瘀血阻絡是導致DPN的重要因素，因此，在治療上多用益氣補血、活血化瘀、通絡止痛等藥物，如消痹通絡湯、化痰通絡湯、溫陽活血湯等。有文獻報道[25]，中藥與西藥結合治療DPN有疊加作用，能提高DPN的治療效果。此外，中藥熏洗能充分發揮中醫外治的特色，皮膚在熱藥液的作用下，毛孔張開，藥物由孔竅直接吸收入體內，具有改善微循環、營養神經及促進局部代謝的功效，從而調理氣血、暢達經絡，改善DPN的癥狀。針灸、穴位按摩、穴位敷貼等綜合療法的應用，在消除DPN患者臨床癥狀和體征的同時，還可改善DPN患者的微循環，提高療效[26]。近年來，中醫對DPN的治療取得了一定的進展，因具有肝腎毒副作用小、不增加患者的痛苦、費用低廉等優點，逐漸被廣泛應用。

3.4 外科手術 我國學者通過周圍神經減壓術治療DPN，尤其適合感覺到手足麻木，或刺痛時間較短，不能控制某些手足肌肉運動，或行走不能保持平衡的DPN患者[27]。周圍神經減壓術具有療效好、損傷小的特點，已成為治療DPN外科首選治療方案。

3.5 運動療法 DPN患者根據自己的愛好和病情特點，可選擇有氧運動方式，如慢走、慢跑、太極拳等?；颊咄ㄟ^有氧運動可以增加熱量消耗，起到降低血糖、減輕體重的作用；其次，合理的有氧運動可以促進血液循環，促進神經營養血管內血流量的增加，恢復周圍神經能量消耗的通路，保證神經纖維的再生，從而改善DPN。

3.6 心理療法 通過向患者介紹成功經驗，緩解患者的情緒障礙、壓力和應激，提高患者戰勝疾病的信心和對后續治療的依從性，有利于血糖的平穩控制，提高機體免疫力，延緩DPN的進展。

4 小結

綜上所述，DPN的發病機制較為復雜，是多方面因素共同作用的結果，包括高血糖狀態、微血管病變、氧化應激、自身免疫因素、脂代謝異常、神經營養障礙等。目前，關于DPN的診斷仍缺乏統一公認的標準，主要采用感覺檢查、電生理檢測、神經纖維形態學檢查及影像學等方法進行診斷。在治療上，除了常規控制血糖、降血壓和血脂、飲食調控和運動療法等外，中西醫藥物治療及外科手術的介入也得到較廣泛應用，并取得了一定的治療效果。近年來的深入研究為DPN的診斷和治療提供了新的靶點，從發病機制入手，探尋新的篩查手段及綜合治療新方法，是進一步研究的方向。

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