醛固酮在高血壓并發心律失常患者中的研究進展

張秀菊, 鄧　敏, 王大新

(1. 大連醫科大學, 遼寧 大連, 116000; 2. 江蘇省蘇北人民醫院 心血管內科, 江蘇 揚州, 225001)

高血壓導致的心腦血管病已經成為中國人死亡的首位病因[1]。2012年國民營養與慢性病狀況調查報告[2]顯示，中國18歲以上居民高血壓患病率為25.2%, 城市居民高血壓患病率為26.8%, 農村為23.5%。中國心律失常患者約占0.9%, 患者人數超過1 000多萬。隨著中國社會老齡化的加劇，心律失常發病率也相應增高，約占心血管疾病的20%。研究發現，醛固酮作為傳統的鹽皮質激素，不僅參與高血壓患者心肌肥厚的發生，還能促使患者發生心律失常。

有研究[3]發現原發性高血壓患者的醛固酮水平較正常人升高，隨著血壓升高，血漿醛固酮水平也顯著升高，而且醛固酮可能參與高血壓左心室舒張功能不全的病理過程。高血壓病左室肥厚患者發生心律失常的概率會明顯增高，室性早搏、房性早搏、房性心動過速發生率均明顯增高，少部分合并惡性心律失常。大量臨床研究證明醛固酮對人體心血管系統存在較多的副作用以及毒性反應，并對心律失常有一定的預測價值。

1　 醛固酮可促進高血壓患者心肌肥厚的　發生

心肌肥厚是心臟對急、慢性血流動力學超負荷和非血流動力學因素的一種基本的適應性反應，是高血壓的一種常見并發癥。心肌肥厚的發生過程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)被激活，而RAS是人體內重要的體液調節系統。RAS既存在于循環系統中，也存在于血管壁、心臟、中樞、腎臟和腎上腺等組織中，共同參與對靶器官的調節。在正常情況下，它對心血管系統的正常發育，心血管功能穩定、電解質和體液平衡的維持，以及血壓的調節均有重要作用。研究[4]發現，心血管局部組織也能夠合成和分泌醛固酮，其受體還廣泛存在于心肌細胞、血管平滑肌細胞及成纖維細胞中。醛固酮和心肌細胞上的受體結合后，進入細胞核與DNA結合影響其轉錄活性，改變了信使核糖核酸生成速度，從而影響細胞因子的表達，進一步加速心肌重構的進程[5]。

2　醛固酮參與心律失常的發生

心肌細胞的電穩定有賴于交感神經、迷走神經及體液調節之間的平衡，自主神經紊亂就會使心肌細胞電生理發生紊亂而引發惡性心律失常事件。高血壓病患者心室壓力負荷增加、神經內分泌系統改變、心肌缺血，導致心肌各處復極不同步，激活隱匿起搏點，心肌自律性增高，容易出現心律失常。動物實驗和體外實驗已經證明當醛固酮水平過高時心肌細胞重構[6 -7]。特別重要地是，細胞重塑已被證明是心律失常發展的主要潛在機制[8]。

原發性醛固酮患者較年齡、性別、高血壓水平及其病程等相仿的原發性高血壓患者具有嚴重的靶器官損害和高心血管事件的風險，提示血壓以外的因素可能參與疾病進程[9]。血清醛固酮水平是原發性醛固酮患者缺血性心血管事件的獨立危險因素[10]。對于房顫患者，其血漿醛固酮濃度升高，左房內徑擴大，應用醛固酮受體拮抗劑阻斷血漿醛固酮對心臟的作用，從受體水平以及激素水平對抗心房肌的纖維化發生，抑制及改善心房電重構及結構重構，進一步預防心房顫動復發[11]。依普利酮(醛固酮拮抗劑之一)還可以延長房顫導管消融術后竇性心律的維持時間、預防收縮性心衰患者房顫和房撲的發生[12]。

3　醛固酮致心律失常的機制

醛固酮引起心律失常的機制還不明確，可能與醛固酮的生長因子作用、QT間期延長、心率變異性(HRV)、低血鉀、心肌纖維化、Cx43蛋白表達等有關。

3.1　醛固酮的促生長作用促進心肌結構的改變

研究[13]發現，除了傳統的電解質紊亂、水鈉潴留，醛固酮還具有生長因子的功能，醛固酮的促生長作用可刺激成纖維細胞的增殖，促進纖維蛋白的合成，并且使膠原代謝調節紊亂，膠原合成增加，降解減少，細胞外基質沉積，引起心房、心室及大血管的組織構型改變[14-15]。此外，它可能參與了動脈粥樣硬化、內皮功能障礙與心室重構的病理生理過程[16]。

3.2　醛固酮通過引起QT間期延長從而導致 室性心律失常

QT間期是指QRS波群起點至T波終點的時間間隔，即心室除極開始至心室復極結束時間，也稱心室的電收縮時間。QT間期延長可致室性心律失常，致死率高[17]。對于長期醛固酮微泵滲透的大鼠，盡管血壓正常，但出現了左心室肥厚、QT間期延長、室性早搏和非持續性室性心動過速，表明慢性醛固酮增多可引起心肌結構和電重構從而增加惡性室性心律失常的風險[18]。Lv Y等[19]也發現，對心衰患者，鹽皮質激素受體拮抗劑可以減少室性早搏、QT間期延長、室性心動過速和心室顫動的數量[20-21], 在高血壓患者中可能也適用[22]。

醛固酮可作用于離子通道，通過抑制鈉-鉀泵的功能，上調鈣通道，促進鈉-氫交換及鈉離子、鈣離子內流增加，從而使心肌動作電位時間延長，延緩復極，延長QT間期，起到致心律失常的作用。Lv Y等[23]將豚鼠的心室肌細胞體外培養，發現醛固酮通過抑制KCNQ1和KCNE1 IK的表達，下調IKs, 從而延緩心室復極化。在人類KCNE3鉀通道輔助亞基基因突變與危及生命的室性心律失常相關, KCNE3缺失也引起醛固酮依賴性心室復極延遲和醛固酮依賴易感性缺血后心律失常[24]。程冕等[25]將離體心肌細胞隨機分為對照組和醛固酮組，發現醛固酮組動作電位時程較對照組顯著延長，醛固酮組Ica-L電流密度峰值較對照組顯著增大。說明醛固酮還可能通過增加L型Ca2+通道的電流密度，延長心肌細胞動作電位，參與醛固酮的致心律失常作用。

3.3　醛固酮可降低心率變異性

HRV是指逐次心動周期之間的時間變異數，反映的是機體自主神經系統對內外環境刺激整體的調節程度，可用于評價自主神經的平衡狀況，亦可作為預測心血管疾病惡化的重要指標。Boer-martins L等[26]研究發現醛固酮在頑固性高血壓患者中與交感活性呈正相關，通過增加迷走神經興奮性, HRV明顯增加[27]。

機體醛固酮水平上升的同時可導致水鈉潴留，血管隨之發生收縮，去甲腎上腺素活性增加，心肌細胞的鉀、鎂等電解質平衡受到破壞，心肌間質出現增生，進而心臟組織的發展呈現不均一性，興奮性傳導發生異常，發生折返性的心律失常概率增加[28]。醛固酮能夠對迷走神經的調節通路進行抑制，增加交感活性，壓力感受器所介導的調節心率功能受影響，故而心律失常發生率增加。螺內酯作為一種醛固酮受體的拮抗劑，其化學結構與醛固酮相似，能夠競爭性地與醛固酮受體結合，從而抑制醛固酮-受體復合物形成，使得醛固酮作用受抑[29]，螺內酯還可以影響細胞內的鉀、鎂等離子濃度，降低兒茶酚胺的濃度，維持心電活動的穩定，發生室性心律失常的概率降低，改善患者的心率可變性[30]。

李潔芳等[31]通過對113例急性心肌梗死患者心率變異性以及惡性心血管事件，尤其是室性心律失常及猝死的風險進行研究發現，急性心肌梗死患者心率變異性與惡性心律失常發生有著密切聯系，心率變異性降低可提示交感神經興奮程度高，惡性心律失常及猝死的風險較高。Martin R. Grubler等[32]收集了477例高血壓患者，用線性回歸分析調整年齡、性別、體質量指數、血壓和當前治療藥物，發現醛固酮/腎素比值明顯與QTc間期以及24 h心率變異性有關。

3.4　低血鉀直接影響心肌細胞膜多種復極化 電流

低血鉀可直接影響心肌細胞膜多種復極化電流，降低心肌細胞膜電位復極儲備，如果同時給予鉀通道阻斷劑，進一步延緩動作電位復極和細胞膜超極化，可能引起早期后除極和觸發激動，誘發尖端扭轉型室性心動過速(簡稱室速)、多形性室速及心室顫動(簡稱室顫)。實驗研究和計算機仿真研究[33-35]還發現，單純減小復極儲備并不足以引起心律失常，細胞外低鉀可抑制細胞膜Na+-K+泵，引起細胞內Na和Ca穩態的改變是參與心律失常發生的重要因素。

3.5　醛固酮促進膠原蛋白合成，引起心肌重構

醛固酮可直接進入心肌成纖維細胞，與細胞質內鹽皮質激素受體結合，使心肌成纖維細胞中Ⅰ、Ⅲ型膠原基因表達增加，引起Ⅰ、Ⅲ型膠原聚集，促進膠原蛋白合成。醛固酮還可上調血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑1型(AT1)的密度，促進局部血管緊張素及內皮素受體的表達，強化內皮素介導的心肌纖維化效應[36]。醛固酮受體拮抗劑能有效抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達，緩解高血壓引起的心肌纖維化，改善心室重構[37]。研究[38]顯示，依普利酮通過抑制 TGF-β1表達，可抑制AMI大鼠的心肌纖維化; 依普利酮通過促進心肌組織中的骨形態發生蛋白7、Smad2表達，可抑制自發性高血壓大鼠心肌纖維化，并可以改善高血壓引起的心肌重構。

3.6　醛固酮影響Cx43 蛋白的分布及表達

Cx43是心臟心室肌細胞表達最豐富的連接蛋白，是主要的細胞內電流傳導體，其表達和分布異常可以導致細胞間傳導減慢和電傳導耦聯能力下降，從而引起多種折返性心律失常[39]。有研究[40]表明，誘導敲除成年小鼠心臟中的Cx43, 可以導致心室傳導減慢甚至突然死亡，刺激迷走神經可以通過調節Cx43而抑制致死性心律失常的發生率，進而增加心肌梗死小鼠的存活率。李夏薇等[41]研究發現，醛固酮水平升高可導致Cx43的重新分布及表達減少, Cx43表達水平的降低可促進心律失常的發生。

4　展　望

在心律失常的發生中，心率變異性、QT間期是重要的參數。QT間期和24 h-HRV與血漿醛固酮水平顯著相關，這可能與自主神經失調和心律失常有關[42-43]。對HRV和QT間期進行分析可以為心血管疾病患者提供交感和副交感神經平衡性狀況和心律失常事件發生的危險信息[44-45]。心率變異性分析方法主要包括時域分析、頻域分析、頻譜分析、幾何分析和非線性分析，另外壓力反射敏感性，心率紊亂度以及平均心率的標準差也可以作為心率變異性的分析方法。但目前臨床上較常用的是時域分析法，研究[46]表明其正常參數值隨年齡的增長而降低，并且與性別相關。