血清鈣鎂與急性腦出血病情及預后的相關性研究

劉茂春，鄭曉梅，普 絹

(西南醫科大學附屬醫院神經內科，四川 瀘州 646000)

腦出血(intracerebral hemorrhage， ICH)是指原發性非外傷性腦實質內出血，系危害最嚴重的卒中類型，嚴重危害人類健康，但目前仍無特別有效的治療手段，因此開發能夠準確評估病情和預測患者預后的臨床指標仍然是目前腦出血二級預防的重要措施。國內外已有多項研究證實血清鈣離子(Ca2+)與缺血性卒中的梗死面積和預后有關[1]，而與腦出血的研究較少。另外，研究也發現腦脊液中鎂離子(Mg2+)含量與缺血性卒中的嚴重程度和預后相關[2]，但血清鎂與卒中嚴重程度及預后的關系目前仍存在爭議[3]。基于上述原因，本研究旨在探討血清Ca2+、Mg2+與急性腦出血患者病情輕重和遠期預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2016年12月我院收治的96例首次發病的急性腦出血患者為研究對象，其中：男55例，女41例；年齡42～83歲，平均(62.63±5.61)歲；入院時收縮壓為103～220 mmHg，平均(170.28±13.66)mmHg；舒張壓為46～115 mmHg，平均(93.27±10.48)mmHg；出血部位：基底核區63例，腦葉33例，破入腦室24例，伴有高血壓82例，糖尿病37例。

1.2 納入和排除標準 納入標準：符合腦出血的診斷標準，并行頭顱CT檢查明確診斷。排除標準：(1)考慮為外傷、腫瘤、動脈瘤、血管畸形、煙霧病、腦血管淀粉樣變性等疾病引起的出血者；(2)有嚴重心、肝、肺、腎等基礎疾病，合并惡性腫瘤、血液系統或自身免疫性疾病等者；(3)近3個月內有腦卒中病史者。

1.3 方法 患者入院后24 h內抽取肘靜脈血送檢驗科查電解質，獲得血清鈣鎂濃度。采用美國國立衛生研究院的卒中量表(NIHSS)對患者進行神經功能缺失評分，按評分高低分為輕度組(NIHSS<4分，n=33)、中度組(NIHSS 4～10分，n=37)、重度組(NIHSS>10分，n=26)，均接受脫水降顱壓、監控血壓、清除氧自由基、改善腦循環、補液等內科常規治療2周，未行手術治療。并對患者進行為期90 d隨訪；至末次隨訪，采用改良Rankin量表(modified Rankin scale， mRS)評價遠期預后，0～2分為預后良好，3～5分為預后不佳。根據mRS評分分為預后良好組(mRS 0～2分，n=51)、預后不佳組(mRS 3～5分，n=45)，分析比較各組間血清Ca2+、Mg2+水平差異。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件分析，計量資料兩組比較采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用單因素方差分析(ANOVA)，兩兩比較采用q檢驗，采用Spearman相關分析 Ca2+、Mg2+與NIHSS評分和mRS評分的相關性，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 NIHSS分組的Ca2+、Mg2+水平比較 輕度組、中度組Ca2+和Mg2+水平均顯著高于重度組，輕度組又顯著高于中度組(均P<0.05)。見表1。

表1 NIHSS分組的血清Ca2+、Mg2+水平

注：1)與輕度組比較P<0.05；2)與中度組比較P<0.05

2.2 mRS分組的Ca2+、Mg2+水平比較 預后良好組Ca2+、Mg2+水平顯著高于預后不佳組(P<0.05)。見表2。

表2 mRS分組的血清Ca2+、Mg2+水平

注：1)與預后良好組比較P<0.05

2.3 相關性分析 經分析，急性腦出血患者的Ca2+、Mg2+與NIHSS評分呈顯著負相關(r=-0.666，-0.539，P<0.05)，與mRS評分亦呈顯著負相關(r=-0.657，-0.498，P<0.05)。

3 討 論

腦出血是一種致命性的急性腦血管病，其病情與轉歸主要取決于原發性損害(如血腫的機械壓迫)和繼發性損害(如血腦屏障破壞、凝血酶釋放、炎性反應、補體激活、氧化應激和細胞凋亡等導致的血腫擴大和血腫周圍水腫等)。Ca2+、Mg2+不僅參與正常腦細胞代謝，而且在腦出血后繼發性腦損傷的病理生理過程中發揮重要作用。本研究分析比較了不同病情和預后的腦出血患者的血清鈣鎂水平，結果顯示輕度組、中度組鈣鎂水平均顯著高于重度組，且輕度組又顯著高于中度組，相關分析表明Ca2+、Mg2+與NIHSS評分呈顯著負相關，表明隨著神經功能缺損程度加重，Ca2+、Mg2+逐漸降低，可反映腦出血患者病情嚴重程度；進一步的分析顯示，預后良好組血清鈣鎂水平高于預后不佳組，且Ca2+、Mg2+與mRS評分呈顯著負相關，也表明其可以作為預測患者遠期預后的指標。

井上等[4]發現腦出血患者入院時低血鈣與較大血腫量和較高的NIHSS評分有關；尤壽江等[5]證實高血鈣與腦出血患者出院和3個月后良好預后相關，而血清磷水平與之無關。血清鈣作為腦卒中的保護因素，在腦出血中的病理生理機理尚不十分清楚，推測可能與以下幾個方面有關：(1)腦出血后神經細胞缺血缺氧壞死，細胞能量代謝障礙，ATP生成減少，Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性下降，鈣通道開放，血清鈣大量向細胞內轉移，導致血鈣水平降低和腦細胞內鈣超載，而Ca2+超載是神經細胞發生不可逆損害(死亡)的最后共同通路。(2)Ca2+是一種重要的細胞外信號分子，高血鈣可通過激活鈣敏感受體，從而激活細胞內第二信使和啟動抗凋亡途徑，發揮神經保護作用[6]。此外，Ca2+可調節細胞生存，據報道增加Ca2+約50～200 nmol，就可以激活細胞外蛋白激酶B和促分裂原活化蛋白激酶，從而啟動細胞的生存程序，增強細胞耐受缺氧缺血能力[7]。(3)血清鈣降低可損傷細胞黏附和緊密連接功能，使血腦屏障的完整性和功能受損，導致腦水腫[8]。(4)Ca2+通過激活血管周圍神經的鈣敏感受體，誘導動脈血管舒張，降低收縮壓，從而減少血腫擴大的發生，改善患者神經功能和預后。(5)研究證實高水平血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)能降低腦出血發病率，減少血腫擴大發生率，與患者良好預后相關[9]。而尤壽江等[5]發現高血鈣患者往往有高水平TC、LDL-C和良好預后。(6)Ca2+作為凝血因子Ⅳ，與凝血和出血傾向有關，低血鈣可能導致腦血腫擴大、病情加重、預后不佳。

近年來Mg2+的神經保護作用成為研究熱點，作為內源性神經保護因子，Mg2+可通過多種機理減輕腦出血后繼發性損傷，發揮腦保護作用。研究發現腦出血后Mg2+的腦保護機理主要包括以下幾個方面：(1)直接舒張血管，改善腦血流，減輕缺血缺氧性損傷。(2)作為鈣內流的天然拮抗劑，既可阻滯興奮性氨基酸介導的鈣內流，也可抑制缺氧神經元去極化介導的鈣內流，防止細胞內鈣超載[10]。(3)抑制興奮性氨基酸釋放，減少氧自由基的生成，減輕腦水腫。(4)減輕細胞能量代謝障礙，改善線粒體呼吸功能，增強神經細胞耐受缺血缺氧能力。(5)此外，Mg2+還能通過加強單胺類遞質重攝取，抑制炎性介質釋放、脂質過氧化反應和細胞凋亡等途徑減輕腦損害[11]。

本研究尚存在一定的不足：首先本研究是一個單中心臨床試驗，且納入的研究樣本量較少；其次是納入的一些患者從發病到入院的時間超過了24 h，特別是有些患者既往的服藥情況不清楚，故入院時的血清鈣鎂水平可能無法準確地反映患者發病當時的情況；最后是研究所選擇的神經功能缺損量表和預后評價量表均過于單一。因此研究結論尚需擴大樣本量和多中心聯合證實，在更加嚴格規范的納入標準下聯合多個量表共同評價，其結果可能更為可靠。

綜上所述，可以初步認為血清Ca2+、Mg2+與急性腦出血患者病情嚴重程度呈顯著負相關，與遠期預后呈顯著正相關，血清Ca2+、Mg2+水平可能作為評估腦出血患者病情及預測遠期預后的臨床指標。

[1]BUCK B H， LIEBESKIND D S， SAVER J L， et al. Association of higher serum calcium levels with smaller infarct volumes in acute ischemic stroke[J]. JAMA Neurol， 2007， 64(9)： 1287-1291.

[2]LAMPL Y， GEVA D， GILAD R， et al. Cerebrospinal fluid magnesium level as a prognostic factor in ischaemic stroke[J]. J Neurol， 1998， 245(9)： 584-588.

[3]OVBIAGELE B， LIEBESKIND D S， STARKMAN S， et al. Are elevated admission calcium levels associated with better outcomes after ischemic stroke?[J]. Neurology， 2006， 67(1)： 170-173.

[4]INOUE Y， MIYASHITA F， TOYODA K， et al. Low serum calcium levels contribute to larger hematoma volume in acute intracerebral hemorrhage[J]. Stroke， 2013， 44(7)： 2004.

[5]YOU S J， HAN Q， XU J P， et al. Serum calcium and phosphate levels and short- and long-term outcomes in acute intracerebral hemorrhage patients[J]. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases， 2016， 25(4)： 914-920.

[6]LIN K I， CHATTOPADHYAY N， BAI M， et al. Elevated extracellular calcium can prevent apoptosis via the calcium-sensing receptor[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications， 1998， 249(2)： 325.

[7]CHENG A， WANG S， YANG D， et al. Calmodulin mediates brain-derived neurotrophic factor cell survival signaling upstream of Akt kinase in embryonic neocortical neurons[J]. J Biol Chem， 2003， 278(9)： 7591.

[8]BROWN R C， DAVIS T P. Calcium modulation of adherens and tight junction function[J]. 2002， 33(6)：1706-1711.

[9]NODA H， ISO H， IRIE F， et al. Low-density lipoprotein cholesterol concentrations and death due to intraparenchymal hemorrhage：the Ibaraki Prefectural Health Study[J]. Circulation， 2009， 120(25)： 2136.

[10]薛麗霞，孫曉江.老年腦卒中患者急性期血清鈣、鎂含量的變化及其臨床意義[J].中國老年學雜志，2008，28(9)：887-888.

[11]何主強，趙甲山.鎂離子在治療缺血性顱腦損傷中的研究進展[J].中國微侵襲神經外科雜志，2004，9(9)：423-425.