急性白血病化療后感染的臨床特征及危險因素分析

張海燕 龍冰 孫燕玲 李旭東

急性白血病患者本身體質差，化療導致粒細胞缺乏以及免疫抑制劑、激素等的應用，使免疫功能進一步下降，更容易發生感染，感染是引起急性白血病患者常見的死亡原因之一[1]。而誘導緩解化療的患者可能由于初次接受化療、原發病未緩解等因素，更易發生嚴重感染。本研究回顧性分析了急性白血病患者誘導化療后粒細胞缺乏期合并感染的臨床資料，旨在了解影響化療后感染的相關因素，以采取合理有效的應對措施降低感染發生率。

1 材料與方法

1.1 患者選擇標準納入標準：①急性白血病并接受誘導緩解化療者；②符合中性粒細胞缺乏患者的感染標準者；③入院前無感染病史者；④無其他免疫缺陷疾病者。排除標準：非感染因素所致的發熱。此研究取得患者及其家屬的知情同意，并獲得醫院倫理委員會的同意。

粒細胞缺乏期發熱的定義：①中性粒細胞缺乏：中性粒細胞<0.5×109/L，或<1×109/L預計2天內降至<0.5×109/L；②發熱：單次體溫≥38.3℃，或2次體溫≥38.0℃持續至少1h，或12h內2次體溫≥38.0℃。

1.2 研究對象選取本院血液科2013年3月～2017年3月收治的112例首診急性白血病并接受誘導化療的患者作為研究對象。所有患者在粒細胞缺乏期入住層流床。開始預防性抗真菌治療的時間均在粒細胞缺乏的當日。按粒細胞缺乏期是否發生感染，分為感染組和非感染組。其中感染者81例，非感染者31例，男56例，女56例，中位年齡33.5歲（13～74歲）。急性髓系白血病 63例；急性淋系白血病46例；急性混合細胞白血病3例。兩組患者年齡、性別組成無統計學差異（P>0.05），具有可比性。

1.3 研究方法采用回顧性調查研究方法，收集112例患者住院期間感染的發生情況資料，并分析對患者發生感染可能產生影響的因素，如性別、年齡、住院時間、白蛋白、前白蛋白水平，起病時血小板、血紅蛋白水平、合并癥、骨髓緩解情況（完全緩解和部分緩解定義為緩解狀態）等。

病原菌的分離：所有患者當體溫高于38.5℃時，均作左右手血培養，對可疑感染部位的分泌物、滲出物行細菌及真菌培養。有呼吸系統癥狀或體征的患者行胸部CT檢查。

1.4 統計學方法采用SPSS 16.0 軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位間距）表示，采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以率表示，采用卡方檢驗；采用χ2檢驗行單因素分析篩選患者發生感染的影響因素；采用非條件Logistic多元回歸分析進行多因素分析。檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般特點46例急性淋巴細胞白血病患者，男25例，女 21例，其中 29例 B-ALL，17例 T-ALL；63例急性髓系白血病，男29例，女34例，其中M5 28例，M2 16例，M4 18例，M0 1例；另外急性混合細胞白血病3例。

2.2 感染情況總感染率為72.3%（81/112）。其中56例肺部感染，13例胃腸道感染，12例血流感染，8例口腔感染，6例腹腔感染，6例皮膚軟組織感染，5例上呼吸道感染，5例肛周感染，3例泌尿道感染，3例感染部位不詳，2例導管相關性感染，1例患者大便培養出白色念珠菌。42例單部位感染，33例兩部位感染，6例三部位感染。發熱時粒細胞缺乏時間平均為 8.6（1～35）d；平均住院時間 18.2（6～61）d。

2.3 真菌感染情況112例患者，其中86例患者粒細胞缺乏時預防性抗真菌治療，26例未予預防性抗真菌治療，結果顯示預防組真菌感染率為20.9%（18/86），非預防組為46.2%（12/26），兩組相比差異有統計學意義（χ2=9.529，P=0.011）。

2.4 兩組患者的住院時間、住院費用和起病時血常規各指標的比較感染組患者的住院費用和日平均住院費用較非感染組高，差異具有統計學意義。而兩組患者的住院時間相比無統計學差異（P>0.05）。兩組患者的年齡、起病時的WBC、Hb、PLT均無統計學差異（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者年齡、住院費用及血象的比較

2.5 單因素分析兩組患者間的可能相關危險因素采用χ2檢驗進行單因素分析，結果發現年齡、疾病類型、前白蛋白水平（<250或≥250）對化療后細胞粒缺乏期是否發生感染有影響。見表2。

表2 感染的相關影響因素的單因素分析

2.6 Logistic多元回歸分析感染的相關影響因素對上述篩選出的相關因素（包括年齡、前白蛋白）進一步行Logistic多元回歸分析，結果顯示前白蛋白<250mg/L是急性白血病誘導化療后感染的危險因素（P=0.011）。見表 3。

2.7 不良反應發生率86例患者粒細胞缺乏時預防性抗真菌，其中3例發生藥物相關的不良反應，發生率為3.5%，2例（2.3%）服用伏立康唑后出現肝功能異常，1例（1.2%）服用伊曲康唑后出現消化道癥狀。

表3 院內感染的相關危險因素的多元回歸分析

3 討論

感染已成為急性白血病患者化療中常見的并發癥，尤其初次化療和復發后化療的患者感染率更高[2]。目前國內報道白血病化療后感染率為33.8%～81.6%[3]，本研究結果顯示院內感染率為72.3%，與國內報道相一致。因此探討急性白血病患者誘導化療后感染的臨床特點及相關危險因素，具有非常重要的臨床意義。

本研究顯示感染部位主要為呼吸道、消化道、血液系統，其主要原因可能是外界病原體易通過飛沫傳播而直接進入體內，另外口腔、咽喉部的定植菌是肺部內源性感染的主要途徑[4]；化療對皮膚及黏膜（主要是呼吸道、消化道、口腔）造成損傷，故消化道和口腔感染也常見，同時病原菌易透過損傷的黏膜而進入血液，造成血流感染。故在臨床工作中，要加強口腔護理、漱口，及注意飲食衛生等。本研究顯示兩部位及以上同時發生感染的比率高達48%，可能因為急性白血病患者免疫力低下及化療藥物對多部位黏膜的損傷。故在臨床中遇到反復發熱的患者，要注意排除多個感染灶的可能。

急性白血病患者接受化療后因黏膜損傷、長時間的粒細胞缺乏及廣譜抗生素的應用，除易發生細菌感染外，真菌感染的機會也進一步提高[5]。故加強真菌預防是十分必要的。本研究主要予抗菌譜廣、副作用小的三唑類藥物進行預防，主要是伊曲康唑、伏立康唑，結果顯示預防性口服抗真菌藥物可以降低真菌感染的風險，與相關報道相一致[6，7]。除2例服用伏立康唑后出現肝功能異常，1例服用伊曲康唑后出現消化道癥狀外，其余患者均未出現不良反應。

急性白血病患者常合并有營養不良，導致免疫力進一步下降，從而加重了感染的風險[8]，感染又使患者處于高分解狀態，加重營養不足，兩者相互促進，形成惡性循環。前白蛋白是反映肝臟合成和分解蛋白功能的一個指標[9]，其分子量小，半衰期短，僅約1.9d，相對于白蛋白，對評估營養狀況有更高的敏感性[10]；也是一種急性時相蛋白及一種非特異性宿主防御物質。有研究指出，前白蛋白具有清除血液中有毒代謝產物的功能，主要是由感染所產生的代謝產物，同時自身會有所消耗，故在急性炎癥時，前白蛋白會一定程度的降低[11]。本研究通過單因素和多元回歸分析顯示前白蛋白低下是急性白血病患者感染的危險因素。故在臨床工作中，對于粒缺期合并感染的患者除加強抗感染治療外，尚需加強營養支持治療。

本研究結果發現感染組患者總住院費用和每日平均費用均高于非感染組患者，明顯增加了家庭的經濟負擔，因此預防性地使用抗真菌藥物，加強患者的營養支持從而減少感染率是十分必要的。

1 靳紅巖.急性白血病患者發生院內感染的臨床相關因素分析和防治對策 [J].中國實用醫刊，2015，42（7）：58-60

2 楊明珍，徐汪松，曾慶曙，等.急性白血病患者院內感染297例臨床分析 [J].安徽醫科大學學報 .2001，36（6）：486-488

3 蔣梅英，陳智.急性白血病合并醫院感染調查分析[J].中華醫院感染學雜志，2012，22（18）：3973-3975

4 譚明珠，尹松梅，謝雙峰，等.初治急性白血病化療后醫院感染臨床分析 [J].臨床醫學，2014，34（2）：1-3

5 陳世狀，張艷霞，張敏卓.急性白血病患者化療后粒細胞缺乏合并醫院感染的臨床分析[J].實用醫藥雜志，2014，07：584-586

6 袁凱鋒，唐君玲，景莉，等.伊曲康唑與氟康唑預防成人急性白血病侵襲性真菌感染的療效比較[J].現代醫學，2012，40（1）：42-44

7 呂海容，鄧琦，李玉明，等.急性白血病患者應用抗真菌藥物預防侵襲性真菌病的療效與安全性分析[J].中華醫院感染學雜志，2016，26（7）：1533-1535

8 董宏艷，曾源，王敏，等.老年肺部感染患者營養風險篩查及營養支持治療狀況分析 [J].臨床薈萃，2015，30（7）：777-780

9 顧宇平，趙云根.血清白蛋白、前白蛋白水平在AECOPD的臨床意義 [J].臨床肺科雜志，2012，17（10）：1810-1811

10 張建江，易著文，羅雪梅，等.血清C-反應蛋白、α1-酸性糖蛋白和前白蛋白的檢測在兒童感染性疾病中的應用[J].中國綜合臨床，2006，22（5）：470-471

11 宋紅轉，俞斌，華瑋，等.低清蛋白血癥對老年膿毒癥患者預后的影響 [J].中國當代醫藥，2010，17（28）：30-31