小劑量洋地黃類藥物對AMI合并心衰患者血流動力學及心率變異性的影響*

李歐 張娟 黃旭 包成露

(四川大學華西醫院 1.CCU，2.心內科, 四川 成都 610041)

急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)一般與冠狀動脈粥樣硬化引起的斑塊破裂及血栓形成有關，由于冠狀動脈血供急劇減少，心肌細胞出現持續性缺血缺氧，最終導致心肌大面積梗死，患者以心絞痛為主要癥狀，可伴或不伴發心肌缺血、胸悶、呼吸困難[1]。心力衰竭(簡稱“心衰”)是心血管疾病發展的終末階段，患者會出現心室重構、心室功能不全、心肌細胞壞死等病變，嚴重者引起死亡，故心衰作為AMI最常見的并發癥之一，也是導致AMI患者死亡的重要原因[2]。早期經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的廣泛開展可取得可觀的療效，但PCI治療后患者仍可能發生心衰。洋地黃是傳統的抗心力衰竭藥物，大量研究數據證實其對神經激素方面有增益作用[3]，但早期亦有報道認為洋地黃對AMI后心室重塑有不利影響[4]。洋地黃應用于AMI合并心衰患者的臨床治療仍有爭議。在此背景下，本文擬前瞻性研究，分析小劑量洋地黃類藥物對AMI合并心衰患者血流動力學效應及心率變異性(heart rate variability，HRV)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 最終納入2017年1月～5月期間我院收治的AMI合并心衰患者120例，以隨機數字表法分為實驗組和對照組各60例。實驗組男39例，女21例，年齡44～76歲，平均(63.60±5.58)歲，腎小球濾過率(eGFR)估計值90～118(102.33±8.68) ml/(min·1.73m2)，冠狀動脈造影結果顯示病變程度最狹窄處狹窄率為32%～62%，平均(49.36±7.44)%，梗死部位包括下壁34例，廣泛前壁26例，NYHA心功能分級包括Ⅱ級18例，Ⅲ級33例，Ⅳ級9例，其中合并糖尿病13例，高脂血癥14例。對照組男36例，女24例，年齡44～73歲，平均(62.39±6.09)歲，eGFR 91～117 ml/(min·1.73m2)，平均(100.89±6.21) ml/(min·1.73m2)，冠狀動脈造影結果顯示病變程度最狹窄處狹窄率為34%～65%，平均(49.86±8.03)%，梗死部位包括下壁36例，廣泛前壁24例，NYHA心功能分級包括Ⅱ級17例，Ⅲ級35例，Ⅳ級8例，合并糖尿病11例，高脂血癥15例。兩組上述基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，可比性充分。本研究取得我院上級與倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合中華醫學會心血管病學分會制定的AMI診斷標準[5]，具有缺血性胸痛病史或心電圖動態演變。②肌鈣蛋白陽性、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)高于正常值上限2倍。③臨床表現及心臟超聲檢查診斷符合《美國心衰診斷及治療指南》[6]心衰標準：運動耐量下降(呼吸困難、乏力)，液體潴留(可見下肢或腹部水腫)，心臟超聲提示心臟擴大或其他心臟結構異常表現，且符合紐約心臟病學會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級[7]。④血壓>90/60 mmHg且<140/90mm Hg。⑤意識清醒。⑥所有患者均在知情本次研究的情況下簽署知情同意書。排除標準：①先天性心臟病或重度心臟瓣膜病、縮窄性心包炎、肥厚型或限制型心肌病。②腦、腎、肝功能不全及嚴重或未控制的高血壓(SBP>180mmHg 或 DBP>100mmHg)。③伴有細菌或病毒感染、自身免疫性疾病或惡性腫瘤。④近1個月內服用調脂、利尿、消炎、糖皮質激素、抗生素等藥物。⑤貧血。⑥對本研究相關藥物過敏。⑦臨床資料不全及服藥依從性差。

1.3 治療方法 兩組患者均于PCI再灌注治療后給予常規抗凝、抗血小板、調脂、血管緊張素轉換酶抑制劑(不能耐受者使用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑治療。在上述基礎上實驗組患者加用小劑量洋地黃類藥物治療，選用西地蘭注射液(國藥準字：H31021070，上海朝暉藥業有限公司)0.2mg+0.9%氯化鈉注射液20mL靜脈注射，每隔3～4h后再次給藥，西地蘭注射液總量≤1.6mg；對照組僅以0.9%氯化鈉注射液20mL靜脈注射。觀察兩組患者的臨床癥狀、體征及心功能改善情況，用藥前后血尿常規、肝腎功能的改變及不良反應。

1.4 實驗室檢查 治療前、治療后1周采集患者清晨空腹靜脈血4ml，離心機處理，分離血漿，采用酶聯免疫法檢測腦鈉鈦(BNP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)濃度。

1.5 血流動力學效應評估 治療前、治療后1周采用飛利浦CX30便攜式多普勒超聲心動圖檢查分析左心室射血分數(LVEF)、每搏輸出量(SV)、心輸出量(CO)和心臟指數(CI)。

1.6 HRV評估 治療前、治療后1周采用GE公司的seer light型三通道雙極導聯動態心電圖檢測系統行24h動態心電圖檢查，頻率200Hz，記錄V1～V7綜合導聯心電信號，采用動態心電圖分析系統(MARS)分析相關數據，HRV相關參數包括間期標準差(SDNN)、24h內連續5min節段平均正常R-R間距標準差(SDANN)、連續正常R-R間距差的均方根(rMSSD)、兩個相鄰R-R間距標準差≥50ms的心搏數占所分析信息間期內心搏數的百分比(PNN50)、低頻功率(LF)、高頻功率(HF)和低頻功率/高頻功率(LF/HF)。

2 結果

2.1 治療前后心功能分級改善效果比較 治療后實驗組NYHA心功能分級提升2級者占46.67%(28/60例)，明顯高于對照組的26.67%(16/60例)，差異有統計學意義(x2=5.16，P<0.05)；提升1級者占46.67%(28/60例)，與對照組的48.33%(29/60例)相比，差異無統計學意義(x2=0.71，P>0.05)。

2.2 治療前后實驗室檢查結果比較 兩組治療前血漿BNP、TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后血漿BNP、TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，但實驗組治療后血漿BNP、TNF-α水平降低幅度明顯高于對照組(P<0.05)，且實驗組不同梗死部位患者治療后血漿BNP、TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1～2。

Table1Comparisonoflaboratoryresultsbeforeandaftertreatmentinthetwogroups

分組n時間BNP(pg/ml)TNF?α(ng/L)實驗組60治療前303．23±45．6918．05±3．69治療后145．18±36．32①②12．43±2．92①②對照組60治療前299．58±48．7017．89±3．57治療后181．14±31．10①14．56±3．23①

注：與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

Table2PlasmaBNPandTNF-αlevelsofpatientswithdifferentinfarctionsitesintheexperimentalgroupaftertreatment

梗死部位nBNP(pg/ml)TNF?α(ng/L)下壁 34150 62±40 9511 89±2 40廣泛前壁26145 68±37 2012 29±3 11

2.3 治療前后血流動力學效應評估結果比較 兩組治療前LVEF、SV、CO、CI比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后LVEF、SV、CO、CI均較治療前顯著升高(P<0.05)，但實驗組治療后LVEF、SV、CO、CI升高幅度明顯高于對照組(P<0.05)，且實驗組不同梗死部位患者治療后血流動力學效應改善效果比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3～4。

Table3Comparisonofhemodynamiceffectsbeforeandaftertreatmentinthetwogroups

分組n時間LVEF(×10?2)SV(ml)CO(L/min)CI(L/min·m2)實驗組60治療前36．75±8．2333．91±2．443．12±0．241．83±0．43治療后48．13±7．21①②44．90±4．21①②4．60±0．42①②2．56±0．34①②對照組60治療前36．66±7．9034．05±2．493．19±0．231．86±0．37治療后42．29±7．25①39．40±4．18①3．91±0．39①2．16±0．50①

注：與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

表4 實驗組不同梗死部位患者治療后血流動力學效應比較Table 4 Comparison of hemodynamic effects of patients with different infarction sites in the experimental group after treatment

2.4 兩組治療前后HRV評估結果比較 兩組治療前HRV相關參數水平比較無統計學意義(P>0.05)；治療后各項HRV相關參數均顯著較治療前明顯改善(P<0.05)，但與對照組相比，實驗組治療后SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF均顯著增高，LF/HF顯著降低(P<0.05)，且實驗組不同梗死部位患者治療后HRV比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表5～6。

Table5ComparisonofHRVevaluationbeforeandaftertreatmentinthetwogroups

分組n時間SDNN(ms)SDANN(ms)rMSSD(ms)PNN50(×10-2)實驗組60治療前75．33±9．8156．02±7．4624．44±6．525．51±0．53治療后112．27±9．16①②88．95±7．54①②39．36±5．37①②6．79±0．61①②對照組60治療前74．91±9．1257．41±7．4425．19±5．975．64±0．57治療后107．40±8．81①83．03±7．95①34．72±5．28①6．35±0．66①分組n時間LF(ms2)HF(ms2)LF/HF實驗組60治療前755．53±35．63485．29±27．191．56±0．20治療后912．54±38．12①②701．28±30．26①②1．20±0．20①②對照組60治療前760．69±38．19494．05±26．881．63±0．22治療后835．74±40．10①616．54±27．35①1．49±0．19△

注：與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

表6 實驗組不同梗死部位患者治療后HRV比較Table 6 Comparison of HRV of patients with different infarction sites in the experimental group after treatment

2.5 安全性評價 兩組治療期間均未出現血尿常規、肝腎功能異常，實驗組僅1例患者出現新的心律失常，經對癥干預后緩解。

3 討論

心臟在正常狀態下，只有少量BNP進入到血液循環，而心衰時由于心室內壓力增加，心室中大量BNP可被合成并分泌到血液中，因此機體BNP與促進排鈉、排尿、舒張血管作用密切相關[8]。而TNF-α作為心衰的循環生物標記物，還可反應機體炎癥及細胞凋亡狀態，在AMI、心衰的治療效果評估中有重要價值。LVEF、SV、CO、CI等血流動力學效應指標可一定程度反映AMI、心衰患者左心室重構、心肌收縮力、心肌耗氧量、心肌細胞壞死及心肌電穩定性[9]。付志彬等[10]的近期研究通過分析治療前后冠心病并心衰患者LVEF、SV、CO、CI等血流動力學效應指標改善情況來評估左西孟旦的臨床藥用價值。同時AMI可導致心臟自主神經系統功能功能失衡，表現為交感神經活性增強，迷走神經功能減低。臨床學者證實，心臟自主神經系統的功能失衡與AMI后心衰、惡性心律失常、猝死的發生發展密切相關，而HRV指逐次竇性心搏間心動周期的微小變異，是一種常用的無創性評價心臟自主神經功能的方法，其在AMI和(或)心衰發生后明顯降低，且降低的HRV已獨立于其他危險因素成為AMI預后風險預測因子[11-12]。HRV參數中，SDNN主要反映交感神經和迷走神經的總張力；rMSSD和PNN50則體現迷走神經的張力；SDANN主要反映交感神經的張力；MF反應壓力感受器的功能，HF反應迷走神經系統的活性，二者的比值代表交感神經和迷走神經之間的平衡性[13]。

臨床研究表明，盡早對AMI患者實行再灌注治療有助于恢復心肌血供，保護心臟射血分數及阻止心肌壞死進展，從而可降低心衰發生率，并改善患者預后[14]。與溶栓治療相比，PCI可降低AMI的死亡率和并發癥，近年來被臨床推薦為再灌注策略的首選方法。國外一項大樣本量分析結果顯示，2089例接受PCI治療的AMI患者中，入院時合并心衰者為17%，PCI治療后住院期間新發的心衰患者占1.3%，其對應院死亡率分別為8%和26%[15]。盡管PCI技術的推廣提高AMI并心衰的救治水平，并在一定程度上可降低治療后心衰發生率，但PCI再灌注治療后一旦發生心衰，預后更差。因此，在PCI干預基礎上采取積極措施，如給予強心藥物防治心衰至關重要。

洋地黃類藥物作為一種作用于心臟，加強心肌收縮力的強心藥物，不僅可通過正性肌力作用，改善血流動力學，促進迷走神經活性升高，而且可提高壓力感受器的敏感性，對中樞迷走神經核具有直接刺激作用，從而有助于增加迷走神經活性[16]。黃軍等[17]的基礎實驗對AMI合并心衰小型豬給予洋地黃干預，結果發現小型豬用藥后1、2、3h左室容積明顯縮小，室壁呈增厚趨勢，且血液動力學效應顯著改善。本研究實驗組患者在PCI再灌注治療及常規抗凝、抗血小板、調脂等干預基礎上加用小劑量洋地黃類藥物治療，結果發現治療后實驗組紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級提升2級者占46.67%，且血漿BNP、TNF-α水平降低幅度以及LVEF、SV、CO、CI升高幅度明顯高于對照組；且與對照組相比，實驗組治療后SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF均顯著高，LF/HF顯著低。表明小劑量洋地黃類藥物可有助于降低AMI并心衰患者血漿BNP、TNF-α水平，可改善心功能、微循環及減輕炎癥反應，從而促進血流動力學效應及HRV改善。與董正華等[18]的研究具有一致性。該研究還認為洋地黃類藥物可直接增敏外周膽堿能受體，提高對迷走神經的敏感性。此外，本研究實驗組不同梗死部位患者治療后上述指標改善效果比較無明顯差異(P<0.05)，提示小劑量洋地黃類藥物治療AMI并心衰患者的治療效果不受梗死部位影響。然而由于AMI早期發生心律失常的閾值降低，理論上洋地黃類藥物可增加細胞內鈣離子濃度而誘發室性心律失常，因此有學者建議通過減少洋地黃的用量以避免洋地黃導致心律失常[19]，但目前臨床對于洋地黃的安全用量仍未有統一共識，本研究藥物選擇西地蘭注射液，劑量為0.2mg靜脈注射，注射總量≤1.6mg，兩組治療期間均未出現血尿常規、肝腎功能異常，實驗組有1例患者出現新的心律失常，但經對癥干預后緩解，提示小劑量洋地黃類藥物治療AMI并心衰患者安全有效，但仍應密切觀察和嚴格控制患者治療期間心律變化[20-21]。

4 結論

本研究結果顯示，小劑量洋地黃類藥物對改善AMI并心衰患者血流動力學效應及HRV均具有重要意義。

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