盆腔器官脫垂與COL3A1基因多態(tài)性的Meta分析

樊冬梅 楊夏楠 齊朋偉 晉熙夢 張蕾 趙丹丹

(河南科技大學臨床醫(yī)學院·河南科技大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 洛陽 471300)

盆腔器官脫垂[1-2]是由于盆底肌肉和筋膜組織薄弱造成的盆腔器官下降而引發(fā)的器官位置及功能異常，主要癥狀為陰道口組織物脫出，可伴有排尿、排便和性功能障礙，且近年來發(fā)病率有所提高，幾乎影響了一半的女性[3-4]。但其病因和發(fā)病機理尚不明確[5]。目前認為,盆腔器官脫垂的發(fā)生與出生創(chuàng)傷、盆腔組織發(fā)育不良、退行性變化和長期腹壓增加具有一定的相關性。一些學者通過研究已經(jīng)證實，年齡、肥胖和家庭等[6-9]多個因素影響下可導致盆腔器官脫垂的發(fā)生。盆腔器官脫垂的發(fā)生與盆底支持組織結構功能性被破壞密切相關。盆底支持組織主要是一些韌帶和筋膜[10-11]，由平滑肌細胞、成纖維細胞基膠原構成，其中主韌帶、宮骶韌帶、肛提肌、陰道筋膜更是支撐子宮、膀胱、直腸的重要結構。其支持和穩(wěn)定的功能主要取決于細胞外基質(zhì)中不同類型纖維間的相互作用，主要包括膠原蛋白、蛋白聚糖、彈性蛋白、層粘連蛋白和纖連蛋白，但大部分是由膠原蛋白提供的。盆底組織主要由Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白構成。Ⅰ型膠原蛋白與支持作用有關，而Ⅲ型膠原蛋白與組織的彈性有關。Ⅲ型膠原蛋白存在于皮膚、韌帶、肌腱和骨，并有助于維持組織的彈性。Ⅲ型膠原蛋白α鏈的合成編碼基因即COL3A1，位于2q24.3～q31染色體[12]。Tao H證實[13]了COL3A1可增加中國漢族顱內(nèi)動脈瘤患者的易感性。那么，COL3A1與盆腔器官脫垂的發(fā)生是否具有相關性呢？Martins K de F[14]和 Lince SL[15]認為二者并無明顯相關性。然而Chen H-Y[16],Jeon MJ[14]和 Kluivers KB[18]則持相反意見，認為二者具有相關性。本文旨在通過meta分析來探討COL3A1基因的多態(tài)性與盆腔器官脫垂的發(fā)生是否具有相關性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過檢索各大數(shù)據(jù)庫盡可能全面檢索文獻。時間從建庫至2016年10月，語言為漢語和英語，國家不限。數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Medline、Embase、中國國家知識基礎設施(CNKI)和萬方。檢索關鍵詞如COL3A1、陰道穹窿脫垂等。

1.2 納入標準 ①研究類型符合病例-對照研究。②研究內(nèi)容：評價了COL3A1基因多態(tài)性與盆腔器官脫垂的相關性。③研究對象：病例組為臨床確診的盆腔器官脫垂患者，且臨床分期為Ⅱ、Ⅲ-Ⅳ期，分期標準遵循Bump提出的盆腔器官脫垂定量分度法(pelvic organ prolapse quantitation,POP-Q)。對照組為健康人群或臨床分期為I 期者。④文獻一般資料齊全，數(shù)據(jù)完整，有病例組和對照組的觀察人數(shù)或可計算出相關觀察人數(shù)。⑤對照組基因型符合Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律。

1.3 排除標準 ①缺失重要研究數(shù)據(jù)的病例對照研究。②缺失主要結局指標數(shù)據(jù)的文獻。③無可用信息的文獻。④重復文獻或重復數(shù)據(jù)的文獻取資料最完整或最新發(fā)表的文獻，排除其他文獻。

1.4 方法學質(zhì)量評價 對納入文獻，根據(jù)STREGA原則評價質(zhì)量：①樣本量是否充分。②診斷標準是否明確。③分組匹配情況如何。④對照組與病例組是否具有可比性，對照組基因型分布是否符合Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律。⑤基因檢測方法是否合理。⑥數(shù)據(jù)是否充分等嚴格評價文獻質(zhì)量。以上6項，每滿足一項記為1分，總分≥3分者，認為質(zhì)量可靠。

1.5 文獻篩選及資料提取 通過檢索并篩選，本研究最終納入5篇文獻[12-16]。一般資料的提取包括第一作者、發(fā)表年份、國家、盆底器官脫垂診斷標準、病例數(shù)量、對照數(shù)量和基因型分布等，見表1～2。

表1 納入文獻特征表Table1 The characteristics of included studies

注：H-W定律，當P>0.05，提示群體基因遺傳平衡，樣本來自同一蒙德爾群體

表2 納入文獻基因型分布情況(n)Table 2 The genotype distribution of included studies

1.6 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。利用OR值和95%CI來衡量發(fā)病風險的高低。采用I2檢驗合并數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，當I2≤ 50%，表明所合并數(shù)據(jù)異質(zhì)性小，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，當I2>50%，則采用隨機模型。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖進行檢驗。

2 結果

2.1 發(fā)表偏倚 經(jīng)過RevMan5.2軟件分析發(fā)現(xiàn)，雜合子模型(GA與GA+GG基因型比較)、隱性模型(AA與GA+AA基因型比較)的漏斗圖分布基本對稱，見圖1、2，可認為無明顯發(fā)表偏倚。

2.2 Meta分析結果

2.2.1GAvsGA+GG以GA+GG基因型為參照，統(tǒng)計個體攜帶GA基因型罹患盆腔器官脫垂的風險。由圖3可知，I2=27%<50%，采用固定模型，OR=0.89，95%CI 0.69，1.14，P=0.37，可以認為GA基因型在病例組和對照組中頻率分布差異無統(tǒng)計學意義。

圖1 雜合子模型倒漏斗圖Figure 1 The funnel figure of heterozygous model

2.2.2AAvsGA+AA 以GA+AA基因型為參照，統(tǒng)計個體攜帶AA基因型罹患盆腔器官脫垂的風險。由圖4可知，I2=68%>50%，采用隨機模型，OR=1.64，95%CI 0.54，4.95，P=0.38，可以認為，AA基因型在病例組和對照組中頻率分布差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 亞組分析 通過合并不同人種(亞洲人和高加索人)數(shù)據(jù)，經(jīng)過meta分析結果發(fā)現(xiàn)，在高加索人中I2明顯減小，可以降至零，見圖5。

2.4 異質(zhì)性分析 通過I2判斷合并數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，在排除Jeon MJ 2009文獻后合并數(shù)據(jù)的異質(zhì)性明顯下降，其中顯性模型、單基因模型和雜合子模型的I2可降至零。可能是因為該文獻樣本量較少的原因(病例組36例，對照組36例)。

圖3 雜合子模型與POP發(fā)生的危險性分析森林圖Figure 3 The forest figure of risk analysis between heterozygous model and POP

圖4 隱性模型與POP發(fā)生的危險性分析森林圖Figure 4 The forest figure of risk analysis between recessive model and POP

圖5 高加索人與POP發(fā)生的危險性分析森林圖Figure 5 The forest figure of risk analysis between Caucasian and POP

3 討論

盆腔器官脫垂[19]是一種由于各種原因引起的骨盆壁薄弱而導致盆腔器官從正常位置下移，進而引發(fā)盆腔臟器功能紊亂和障礙的疾病。近年來，盆底器官脫垂的發(fā)生率有所增加，越來越多的婦女受到疾病的困擾。目前該疾病的治療主要通過盆底肌功能鍛煉和手術，但其效果均不是很理想。如若可以明確該疾病的發(fā)生發(fā)展過程，從根本上治療，將會給患者帶來莫大的受益。目前認為肥胖[20-21]和分娩[22-23]是盆腔器官脫垂發(fā)生的危險因素。

盆腔器官脫垂的發(fā)生與骨盆底支持結構的完整性密切相關。而骨盆底的支持結構在很大程度上取決于細胞外基質(zhì)膠原蛋白,其中膠原蛋白I型和Ⅲ型最普遍存在于該組織。Ⅲ型膠原蛋白主要維持肌肉的彈性，其較少后引起肌肉松弛。因此，本研究通過探討其編碼基因，即COL3A1的多態(tài)性與盆腔器官脫垂發(fā)生的相關性。

通過對1274例參與者(701例病例和573例對照)的基因型進行Meta分析，可知COL3A1基因多態(tài)性與盆腔器官脫垂的發(fā)生無明顯相關性。但是由圖2、3可知，區(qū)分不同人種合并后的數(shù)據(jù)異質(zhì)性明顯下降，提示盆腔器官脫垂的發(fā)生可能與種族有關。由于本研究的局限性：第一，語言限制為漢語和英語，可能存在選擇性偏倚；第二，盆腔器官脫垂的分期診斷主要依靠醫(yī)師的檢查，而不同的醫(yī)師其檢查結果可能不同，特別是處于Ⅰ期和Ⅱ期的患者，這直接影響到參與者的分組情況，從而影響結果；第三，樣本量較少。鑒于存在以上局限性，盆腔器官脫垂與COL3A1基因多態(tài)性的發(fā)病風險無明顯相關性，但是可能與種族有關這一結論還需從基因-人種等方面開展更多、更大樣本、更嚴謹?shù)难芯咳ヲ炞C，從而明確盆腔器官脫垂的發(fā)生發(fā)展，以期探尋新的靶點，為疾病的治療提供更具有說服力的證據(jù)。

4 結論

本研究通過Meta分析探討COL3A1基因多態(tài)性與盆腔器官脫垂發(fā)生易感性的相關性。結果顯示，COL3A1基因多態(tài)性與盆腔器官脫垂的發(fā)生無明顯相關，但盆腔器官脫垂的發(fā)生可能與種族有關。

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