血清降鈣素原與C反應蛋白及內毒素在經皮腎鏡取石術后尿膿毒癥早期診斷中的價值

趙色玲，王 凡，許 春，劉 焜，陳世偉

0 引 言

隨著泌尿外科腔鏡技術的發展，經皮腎鏡取石術(PCNL)得到了越來越廣泛的運用。由于其創傷小，結石清除率高，對腎功能損傷小，逐漸成為治療腎結石的重要手段[1]。然而盡管嚴格的術中無菌操作并落實術后抗感染措施，但術后感染仍有發生，其死亡率之高大大提高了該手術的風險性。嚴重膿毒癥的死亡率達到25%～30%，而膿毒性休克的死亡率更高達40%～70%[2]。由于尿膿毒癥傳統的診斷方法依賴于血尿培養，培養周期相對較長，費時費力，影響診斷和治療的進程[3-4]。尿膿毒癥的早期診斷及治療對阻止疾病的進展和降低死亡率起著關鍵作用[5]，因此，有效的早期評價指標具有十分重要的意義。本文回顧性分析我院行PCNL治療術后發生尿膿毒癥患者臨床資料，旨在為尿膿毒癥的早期臨床診斷提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象選取我院于2013年1月至2017年6月因上尿路結石行PCNL的468例患者，其中術后發生尿膿毒癥43例(膿毒癥組)、嚴重尿膿毒癥11例(嚴重尿膿毒癥組)及膿毒性休克2例(因樣本量過小未納入分析)。尿膿毒癥診斷及分組標準參照中華醫學會泌尿外科分會《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》(2014版)：當尿路感染出現臨床感染癥狀并伴有全身嚴癥炎癥反應征象(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)即可診斷為尿膿毒癥；如尿膿毒癥合并器官功能障礙、血流不足或低血壓，可診斷為嚴重膿毒癥；如尿膿毒癥補足液體仍然出現低血壓、血流灌注障礙，低血壓可被血管活性藥物糾正，但血流灌流障礙仍然持續，則診斷為膿毒性休克[5]，排除其他部位或合并其他部位感染。同期38例僅單純發熱、無尿膿毒癥的患者作為對照組。為確保數據的準確性，所有入選患者年齡均>18歲，3組患者在年齡及性別上差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2研究方法患者術前常規查血常規、尿常規及尿細菌培養，無明顯感染方行PCNL。所有患者均于手術前后常規檢查血常規，血清鈣素原(procalcitonin，PCT)、C反應蛋白(CRP)及內毒素。密切觀察生命體征，如出現尿膿毒癥表現，密切監測血清PCT、CRP、內毒素及血常規。血清PCT檢測采用電化學發光法，使用羅氏COBAS6000生化分析儀及配套試劑，正常參考值<0.5 ng/mL。血清CRP采用散射免疫比濁法測定，使用芬蘭Orion Turbox plus特定蛋白分析儀，正常參考值0～10 mg/L。采用動態濁度鱟試劑法檢測血清內毒素，儀器為BET-24A細菌內毒素分析儀，正常參考值為0～0.035 EU/mL。

2 結 果

2.1治療前后PCT及內毒素水平比較治療前嚴重膿毒癥組PCT及內毒素檢測值均高于膿毒癥組，膿毒癥組和嚴重膿毒癥組兩檢測值均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。治療后膿毒癥組及嚴重膿毒癥組PCT檢測值均低于治療前(P<0.01)；膿毒癥組及嚴重膿毒癥組治療前后內毒素水平對比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2ROC曲線分析PCT的AUC最大，達到0.985，大于CRP及內毒素。PCT在以0.845 ng/mL為節點時特異性強，靈敏度高。見圖1、表2。

圖1 PCT、CRP及內毒素診斷尿膿毒癥的ROC曲線

表1尿膿毒癥患者治療前后PCT及內毒素水平比較

指標n治療前治療后PCT(ng/mL) 對照組380.44±0.48- 膿毒癥組432.55±1.23*1.44±0.64△ 嚴重膿毒癥組1125.90±5.01*#12.79±3.70△內毒素(EU/mL) 對照組380.27±0.20- 膿毒癥組430.80±0.47*0.71±0.42 嚴重膿毒癥組111.31±0.35*#1.25±0.37與對照組比較,*P<0.01;與膿毒癥組比較,#P<0.01;與治療前比較,△P<0.01

表2不同診斷指標診斷尿膿毒癥特異度和靈敏度的比較

診斷指標特異度(%)靈敏度(%)約登指數(%)ROC曲線下面積95%CIPCT97.792.189.80.9850.964～1CRP71.195.366.40.8690.783～0.954內毒素76.760.537.20.8240.730～0.916

3 討 論

膿毒血癥是一種全身炎癥反應，由感染和創傷等誘發。隨著疾病的進展，進而會引起組織器官繼發性損傷，其中來源于泌尿系統的膿毒血癥稱為尿膿毒癥[6]，是PCNL術后嚴重并發癥之一。因該病死亡率高，歐洲泌尿外科指南指出，需早期發現尿膿毒癥，及時制定抗感染及相關治療方案，密切觀察是否有多器官功能衰竭綜合征(multiple organ disfunction syndrome, MODS)及其他伴隨癥狀[7]。PCNL為尿膿毒癥的誘發因素，需于術前術后密切監測其發生情況，以期早期發現，早期處理。盡管傳統的判斷感染指標很多，如中性粒細胞、血沉及細菌培養等，但因特異性、敏感性較差及檢測耗時長等而限制了膿毒癥的早期診斷。

脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是革蘭陰性菌(G-菌)細胞壁的成分，在菌體裂解時被釋放出來，故稱為內毒素(endotoxin)，可以誘導強烈的免疫反應[8]，機體循環系統因感染而釋放內毒素后，自身免疫系統的激活導致多種炎癥因子過度表達，從而使患者表現出膿毒血癥性休克甚至死亡[9]。盡管近年來，真菌導致的尿膿毒癥的比例逐步上升，但G-菌仍然為主要致病菌[7]。國內研究表明，我國復雜腎結石感染菌譜中，G-菌占60.26%，革蘭陽性菌(G+菌)占32.45%[10]。近年來，G+菌及真菌在泌尿系感染所占的比例逐漸升高，而G-菌所占比逐漸下降。當泌尿系感染的致病菌為G-菌時, 尿中內毒素含量即顯著升高。文獻報道，內毒素水平測定, 對早期發現與早期治療G-菌導致的尿膿毒癥具有重要意義, 且內毒素測定值不受抗菌藥使用的影響[11]。本研究中，內毒素對于尿膿毒癥診斷的特異度與靈敏度分別為76.7%與 60.5%，AUC為0.824，其診斷價值一般。可能是因為統計時僅統計不同組患者的內毒素值，并未根據尿培養革蘭染色的結果(G-與否)分別統計，而尿膿毒癥患者中，G+菌感染也占一定的比例。在治療前后對比研究中可以發現，盡管在治療前，內毒素水平隨疾病的嚴重程度而增加，但其檢測值在治療前后無明顯差別。雖然本研究表明，內毒素診斷效能低，但因內毒素測定對G-菌測定敏感，并且，臨床急查結果一般在3～4 h以內出來，診斷時效性較細菌培養高，若PCNL碎石術后內毒素水平增高時，可以作為G-菌感染的一種診斷方法，在指導臨床用藥、病情判斷及預后指導上有一定的意義，并且，現有不少研究表明[12-13]，尿內毒素測定在G-菌感染的判斷上也具有特異表現，血清內毒素對于G-菌感染診斷是否比尿內毒素測定敏感，也是一個值得思考與研究的課題。

PCT為一種由116 個氨基酸序列組成的蛋白質，是一種無激素活性的降鈣素的激素原。它是迄今為止，對于泌尿系統細菌感染最有意義的早期診斷的標志物[14]。PCT具有生物學運用廣泛，在細菌感染后反應快速及半衰期長等優點[15]。同時，也是尿膿毒癥抗生素治療有效性評估的一個很好的指標[16]。本研究表明，PCT與內毒素相比于CRP特異性強，靈敏度高，是預測和判斷PCNL術后尿膿毒癥的較好指標；在尿膿毒癥的診斷上，特異性和靈敏度都很高；在治療前，PCT隨著膿毒癥感染程度的加重，檢測值也增加，而膿毒癥治療后，檢測值較治療前明顯下降，說明其對于疾病的嚴重程度判斷及治療效果分析上，具有一定的價值。并且PCT的急查結果可在2 h內出來，對尿膿毒癥的輔助診斷非常及時。本組分析發現，PCT在以0.845 ng/mL為節點時特異性強，靈敏度高，這與Sugimoto等[17]報道的0.5 ng/mL有些許不同。對于PCT判定值的界定，還需大樣本數據的研究。PCT對于感染的判定仍有不足，有學者認為，在尿膿毒癥診斷的特異性上，曾出現過許多假陽性及假陰性判定[18]。

CRP為一種急性時相蛋白，廣泛地運用于臨床，其對感染性疾病的判斷上，在細菌感染時十分敏感，水平增高明顯，陽性率可達到90%以上。而在病毒感染時，CRP多數正常或僅輕度升高，可以作為細菌感染和非細菌感染的鑒別指標[19]。然而，CRP并非只在細菌感染時增高，在一些結締組織病，如系統性血管炎、類風濕性關節炎(RA)、腫瘤、組織損傷及心血管等疾病時也明顯增高[20]。盡管有假陽性的情況發生，但從本研究的ROC曲線分析上看，AUC為0.869，并且CRP在炎癥開始數小時就升高，反應迅速，在診斷時效性上，與PCT相當，對尿膿毒癥的診斷有一定價值。筆者認為，若將CRP與PCT檢測指標結合起來，綜合判斷，可以進一步提高尿膿毒癥的陽性檢出率[21-22]。

綜上所述，PCT、CRP、內毒素在PCNL術后尿膿毒癥的判定上有一定臨床實用價值。PCT對于PCNL術后尿膿毒癥的臨床診斷上，特異性及準確性明顯優于CRP及內毒素，可以作為一種評價治療效果及疾病嚴重程度的指標。盡管仍然有局限性，CRP和內毒素作為一種輔助檢測指標，仍有一定的臨床價值，特別是內毒素對于革蘭陰性菌具有相對特異的診斷價值，可在臨床細菌藥敏結果出來之前，有針對性地選用抗菌藥物治療。若將三者結合起來，綜合分析判斷，可以達到更佳的判斷效果。

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