肺上皮樣血管內皮瘤3例報告并文獻復習

王 忠，莫錦南，魯 璐，王秀云，曹 銀，孫艷麗，袁慶霞

0 引 言

上皮樣血管內皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE)屬于間葉細胞來源的腫瘤，以血管內皮增生為病理基礎。可發生于全身多種組織、多個部位，如血管、淋巴結、頭顱、骨骼、肝、腎、縱膈、鼻腔、外陰等[1]。發生于肺的EHE稱為肺上皮樣血管內皮細胞瘤(pulmonary epithelioid hemangioendothelioma，PEH)，是較為少見的肺內血管源性交界性腫瘤，迄今國內外文獻報道僅100余例。PEH缺少特征性臨床表現和影像學特點，誤診率較高，須經病理組織學及免疫組化檢查方可確診。本文報道我院收治的3例PEH患者的病例資料，總結其臨床表現、影像學和病理學形態特征及免疫組化結果，結合文獻復習報道如下。

1 病例資料

例1：女，24歲。既往史無特殊。2010年5月19日入院。胸部無不適，無吸煙史。2周前體檢胸部X線片示：左上縱膈影增寬，團塊狀密度影高影向左肺野突出，邊界尚光整，內密度均勻，未見腫大淋巴結影，無積液，見圖1。入院后胸部CT示左上縱膈占位；兩肺多發結節影考慮轉移瘤可能。行CT引導下穿刺活檢病理報告考慮上皮樣血管內皮瘤，免疫組化示上皮樣血管內皮瘤。行縱膈腫瘤切除術，術中見左前上縱膈實質性腫瘤5 cm×6 cm×8 cm大小，包膜尚完整，腫瘤上極達縱膈頂部，前方與胸壁有部分粘連，縱膈面為左鎖骨下動脈及左頸總動脈，無名靜脈部分受累，左側膈神經受腫瘤侵犯。左側胸腔內無積液。病理報告：縱膈上皮樣血管內皮細胞瘤；胸腺增生。免疫組化： CD31(3+)，CD34(3+)，Vim(3+)，因子Ⅷ(FⅧ)(3+)，Ki-67(+)約10%，CKpan、EMA、Desmin(-)。術后恢復良好。

圖中箭頭示左上縱膈團塊狀高密度影圖1 肺上皮樣血管內皮瘤患者胸部X線片

例2：女，50歲。既往史無特殊。無明顯誘因反復咳嗽、咳痰伴咳血1月余于2010年10月18日入院。胸部CT示：兩肺下葉各見一不規則斑片及結節灶，密度較低，右下肺病灶內見結節狀鈣化灶，病灶邊緣見支氣管影，增強后病灶未見強化征象，右肺上葉見多發小磨玻璃結節影，左肺下葉脊柱旁見小結節狀高密度及磨玻璃密度影，見圖2a。行胸腔鏡下左下肺腫物切除術，術中見肺表面多個大小不等的黑色素沉著，并連接呈網狀。左下肺一腫塊，約1 cm×1 cm×1 cm大小，質地硬，相應肺表面受牽拉凹陷，肺門及氣管隆突部可見腫大的淋巴結。左側胸腔積內無明顯積液。病理報告：左下肺葉上皮樣血管內皮細胞瘤(最大徑1 cm)，低度惡性，伴間質玻璃樣變性；其旁灰白色結節(最大徑0.6 cm)示玻璃樣變性，不排除腫瘤性結節。支氣管切緣未見病變。送檢淋巴結均呈反應性增生。免疫組化標記腫瘤細胞CD31(3+)，CD34(3+)，Ki-67(+)約20%，CKpan、CD68、TTF-1(-)。術后恢復良好。

例3：男，41歲。既往史無特殊。無明顯誘因后背部疼痛1個月余于2010年11月30日入院。背部持續性鈍痛進行性加重，無放射痛，NRS評分3分。胸部CT示：兩肺多發團塊，結節狀高密度增高影，周圍見毛刺，較大者位于左肺下葉背段，大小約46 mm×40 mm，邊緣呈淺分葉，鄰近支氣管截斷、狹窄，左肺門見稍大淋巴結，見圖2b。行CT引導下經皮肺穿刺活檢術，病理報告：肺泡腔內見少量異型細胞，免疫組化標記結果傾向為上皮樣血管內皮細胞瘤，低度惡性。免疫組化：CD34(3+)，CD31(3+)，CD68(1+)，Ki-67(+)約20%，CK7、CK20、TTF-1、NapsinA、CKpan(-)。頸椎MR示骨轉移病灶。考慮腫瘤為惡性，無手術指證，予以血管內皮抑制素聯合TP方案化療3周期，化療過程順利，后因頸背部持續疼痛行頸椎放射治療，腫瘤吸收劑量：30 Gy/10次，口服復方紅豆杉治療1周期。復查顯示病灶較前略有進展，遂繼續行血管內皮抑制素聯合TP化療1周期，后因患者拒絕繼續使用血管內皮抑制素，改用TP方案化療2周期。此例失訪。

a:女，50歲，箭頭示兩肺下葉不規則斑片及結節灶；b:男，41歲，箭頭示兩肺多發團塊，結節狀高密度增高影，周圍見毛刺圖2 肺上皮樣血管內皮瘤患者胸部CT影像圖

2 討 論

PEH由Dail和Liebow[1]于1975年首次報道，當時尚不了解該腫瘤的組織來源，故稱為血管內細支氣管肺泡瘤，認為其可能是支氣管肺泡瘤的亞型之一。以后深入研究發現該病的病理基礎為內皮細胞起源，屬于發生于肺的EHE。Weiss和Enzinger[2]于1982年將其重新命名為PEH。分為良性、惡性、交界性3類，有惡性傾向，可向遠處轉移，屬于低中度惡性腫瘤[3]。

2.1 PEH的特點

2.1.1臨床特點本病中年女性多見，男女比例約為1∶3[4]，但男性患者癥狀比女性更嚴重。各年齡段均可發病，25～54歲多見[5]。PEH缺乏特征性臨床表現，約50%的患者無自覺癥狀或僅有輕微癥狀，如干咳、胸痛、呼吸困難或低熱。咯血、消瘦、乏力少見[6]。本文報道的3例患者中，例1無明顯癥狀，例2有咳嗽、咳痰伴咯血，例3表現為腫瘤轉移所致后背部。有報道發現PEH遠處轉移率達92.3%[4]。首先表現為淋巴結轉移，其他常見轉移部位為肝、皮膚、骨骼、中樞神經系統等。腫瘤在肺內可多中心起源，呈多發性病灶，并非肺內轉移。

2.1.2影像學表現雙肺血管周圍的多發小結節影為最多見的典型表現[7]。影像學主要表現為：①肺內單發或多發的，單側或雙側肺內大小不等的沿血管走行分布的結節，直徑約0.3～2 cm，邊緣較清楚，部分結節中心可見鈣化，易誤認為肺癌或轉移癌。②動態觀察可見隨病程進展雙肺病灶逐漸增多、增大。③病灶沿血管、細支氣管及小支氣管分布 。④肺部玻璃樣變性、不規則間質增厚、小葉間隔增厚等[8]。⑤病變侵犯胸膜者可見胸膜增厚、胸腔積液。⑥早期病灶鈣化較少見，隨病程進展可觀察到病灶內鈣化影，慢性進展期或治療后可見廣泛鈣化。Calabrese等[9]報道對1例20歲女性肺部結節患者用正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查發現對PET-CT診斷PEH轉移更為敏感，并能反映其惡性程度。

2.1.3病理學和免疫組化特征術中和術后病理學檢查是PEH的確診依據。鏡下觀察PEH結節的組織結構可見大小不一的巢團狀或條索狀結構，不規則狀排列。部分結節呈玻璃樣變性，長入肺泡腔內，周邊呈乳頭狀增生。結節中所含血管內皮瘤細胞呈圓形或多角形，表現為小巢狀、索狀甚至腺樣結構或不規則狀，分布于黏液間質中。瘤細胞呈輕-中度異型性，但核分裂象少見。細胞質內可見大小不等的空泡，細胞核偏向一側呈印戒狀，其中可含單個紅細胞。含有空泡的瘤細胞呈乳頭狀充滿肺泡腔，瘤結節中細胞外間質為黏液軟骨狀，由豐富的玻璃樣、黏液樣基質組成，PAS-AB染色陽性，可見出血、膽固醇結晶沉積，淀粉樣變性或鈣化[8]。腫瘤間質周圍肺泡上皮不同程度的增生，間質炎性細胞浸潤，細胞壞死少見。PEH瘤細胞膜和細胞質表達多種血管內皮細胞抗原標記，如CD31、CD34、Ⅷ因子相關抗原(FⅧRAg)具有較高敏感性。CK只在20%～30%的病例中有局灶性表達。細胞核著色為Fli-1、ERG、TTF1、Ki-67等，Fli-1具有較高特異性。

2.1.4分子遺傳學特征Boudousquie等[10]發現PEH患者7號和22號染色體存在不平衡易位，并有多個位點斷裂及Y染色體的缺失。有報道發現PEH中存在非隨機性染色體異常t(1；3)(p36.3；q25)[11]。近來利用新一代測序技術對1例43歲男性PEH患者的基因組學檢測分析發現了多種基因突變，所獲信息有助于指導治療和監測療效[12]。

2.2診斷免疫組織化學檢測是診斷PEH的主要依據。對于體檢發現胸部異常表現或呼吸道癥狀采用常規治療效果不好的患者，應及時穿刺活檢或開胸手術取肺組織行病理組織學檢查以明確診斷[7]。通過檢測特征性的血管內皮細胞標志物CD31、CD34、因子Ⅷ、Fli-1等判斷腫瘤細胞的來源。

2.3鑒別診斷

2.3.1非血管性肺部疾病①肺轉移癌：是多發性肺結節最常見的病因，表現多樣化，有些病例病情進展較快，全身檢查可能發現原發病灶。腫瘤組織穿刺鏡下觀察免疫組化血管內皮標記陰性，PAS-AB染色陰性。而PEH的瘤細胞為上皮樣內皮細胞，形態呈小巢狀或者短索狀分布，細胞質可見空泡，免疫組化血管內皮標記陽性，PAS-AB染色陽性。②肺結核：常見的影像學表現也是肺部多發結節影，多分布于中上肺野，痰培養和實驗室檢查陽性，抗結核治療有效。③變態反應性肺部疾病：也可能出現肺內多發性結節并伴有陣發性咳嗽、哮喘等。實驗室檢查可發現嗜酸粒細胞增多、血清IgE升高，特異性過敏原檢查可能陽性。

2.3.2其他肺部血管瘤性疾病①肺淋巴管肌瘤病：也是少見的原因不明彌漫性肺部疾病，常表現為反復發作的乳糜胸，自發性氣胸。鏡下觀察其瘤細胞為異常增生的平滑肌樣細胞，主要圍繞細支氣管及淋巴管生長。免疫組化檢查可發現肌源性標記及HMB-45陽性。②肺上皮樣血管肉瘤：是血管內皮起源的惡性腫瘤，主要以四肢軟組織為原發病灶，可從皮膚及骨骼等處多中心發生后向全身各臟器轉移，約有10%～20%轉移至肺。原發于肺的肺上皮樣血管肉瘤十分罕見，常表現為偶發的雙肺多發性小結節，進展較慢，可轉移至其他部位。其病理組織學特征為獨特的肺泡內“鑄型”生長，細胞間質顯著嗜酸性變，腫瘤細胞異型性明顯。而PEH的腫瘤細胞異型性和核分裂象不明顯，出血、壞死較為少見。③肺血管外皮瘤：是一種超自血管外皮細胞的腫瘤。光鏡下瘤細胞通常呈短梭形、小圓形，圍繞薄壁分支狀的血管，免疫組織化學染色呈波形蛋白(vimentin)和Ⅳ型膠原陽性，S-100和CK陰性。肺血管外皮瘤與PEH來源不同[7]。④上皮樣血管瘤：是血管來源的良性腫瘤。多位于頭面部，皮下的上皮樣血管瘤通常發生于肌肉內的血管，發生于肺及其他內臟器官者少見。病理組織學可見血管結構完好，由上皮樣內皮細胞構成，無異型性血管內皮增生，細胞質呈泡狀，細胞核較大，中央有核仁。

2.4治療PEH診斷明確后應按惡性腫瘤處理，治療原則與一般惡性腫瘤相同，即以手術為主，輔以化療和放療的綜合治療。①手術治療：早期單發或病灶數較少的PEH病例如未發現轉移灶，應首選手術切除，術后復發率約為10%～20%[13]。②化學治療：已失去手術時機的患者及已施行手術的患者術后均應采取化療。在國內外文獻中用于PEH的化療方案尚不統一，療效也不確切。③放射治療：PEH對放射治療只有中低度敏感性，效果不佳。④細胞因子治療：在化療過程中加用ɑ干擾素(IFN-ɑ)或白細胞介素2(IL-2)治療PEH[14]。⑤生物分子靶向治療[15]：是近年來發展的治療惡性腫瘤的新途徑。Semenisty等[16]報道用多靶點血管內皮生長因子受體帕唑帕尼(pazopanib) 治療1例PEH患者，阻止轉移進展，保持病情穩定2年以上。血管內皮抑制素是人工合成的血管生成抑制劑，屬于生物分子靶向治療，可阻斷腫瘤細胞的氧供，使腫瘤細胞處于缺氧休眠狀態，有針對性的抑制腫瘤內新生血管生成生長，實現“餓死腫瘤細胞療法”的目的。有報道應用血管內皮抑制素通過下調趨化因子配體CXCL1抑制血管內皮瘤的動物模型試驗[17]，尚未見有將血管內皮抑制素(商品名恩度)應用于臨床治療PEH報道。本文例3曾使用恩度3個療程，未見顯效。

2.5預后PEH是介于良、惡性之間的交界性腫瘤，預后介于兩者之間。如果早期發現，早期診斷，病灶單一，及時手術則預后良好，復發率甚低。PEH患者生存期最長可達20余年，中位生存期為5年左右[7]。Haro等[18]報道1例42歲女性患者明確診斷后無癥狀存活4年以上。男性及年齡≥55歲者生存率降低，單純肺受累與多臟器受累患者的生存率并無明顯差異。病理檢查觀察到明顯細胞壞死、血管破壞，梭形細胞及核分裂象等異型性表現，出現消瘦、貧血、血性胸腔積液等惡性腫瘤表現并發現遠處轉移者預后不良，中位生存時間常<1年。

綜上所述，PEH雖屬于低度惡性的腫瘤，但有明顯的惡性傾向，具有復發及遠處轉移的潛能。臨床表現不典型，易與多種肺部疾病混淆。臨床醫師應了解、熟悉PEH的基本特點，對于診斷尚不明確的肺部結節或有呼吸道癥狀的患者，應考慮到PEH這一罕見病的可能，密切隨訪復查，注意觀察分析影像學、病理學檢查特點變化，以免誤診。一旦確診應盡可能早期手術，以免貽誤治療時機。

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