孕前超重/肥胖孕婦妊娠期糖尿病發病的危險因素研究

丁冰杰，余煥玲，王　佳，畢研霞，洪忠新

(1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院 營養科，北京 100050；2.首都醫科大學公共衛生學院 營養與食品衛生學系，北京 100069)

現代生活方式，如高熱量、高脂肪飲食、久坐、缺乏運動等原因，導致超重/肥胖育齡女性顯著增多。國內外研究報道超重/肥胖者占育齡女性的1/3以上[1-2]。有研究報道該人群患GDM的危險性是正常體重人群的1.3～4.8倍[3]。GDM孕婦分娩風險明顯增加，還導致婦女及子代遠期發生2型糖尿病、肥胖、高血壓、代謝綜合征等疾病風險明顯增加[4]，逐漸攀升的GDM發病率勢必給醫療和家庭增加經濟負擔。超重/肥胖育齡女性發生GDM的可能和胰島素抵抗、脂肪細胞因子、脂代謝紊亂、慢性炎癥有關，但目前并不清楚。本文通過研究孕早期超重/肥胖孕期糖脂代謝、瘦素、C反應蛋白(C-reaction protein，CRP)水平，為探討超重/肥胖孕婦GDM可能發病機制提供新線索。

1資料與方法

1.1研究對象

本研究為前瞻性巢式病例對照研究。根據納入及排除標準選擇2014年9月至2015年3月在北京友誼醫院婦產科門診建卡并正規產檢的孕婦。記錄孕婦完整的病史資料(包括年齡、孕前體質量、既往孕史等)，并空腹采集血液5mL。本研究獲得北京友誼醫院倫理委員會批準，研究中所納入孕婦均告知研究目的，并簽署知情同意書。

納入標準：①體質指數大于24kg/m2；②孕周小于12周；③既往無妊娠期糖尿病史或巨大兒生產史。排除標準：①妊娠前患高血壓、腎臟、心血管、肝臟或糖尿病等疾病者；②內分泌疾病(如甲亢、甲減、柯興氏綜合征)；③多囊卵巢綜合征患者。

1.2 GDM診斷標準

GDM診斷標準：采用IADPSG2010診斷標準，孕婦24～28周行口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)，禁食8～14小時以上，測空腹血糖，將75g葡萄糖粉溶于200mL溫開水中，5分鐘內飲完，分別于服糖后1小時、2小時測肘靜脈血糖各1次，上述3次血糖值，正常應小于5.1mmol/L、10.0mmoL/L、8.5mmoL/L，任何1項達到或超過正常值，即可診斷為GDM。

1.3生化指標測定

孕期隔夜禁食8～10小時后于清晨8:00采集空腹血5mL，離心后-80℃保存。血糖指標利用羅氏全自動生化分析儀測定；血脂、CRP采用全自動生化儀檢測(日本奧林巴斯)，胰島素使用全自動化學發光免疫分析儀檢測(雅培I2000)，瘦素采用酶聯免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)試劑盒檢測。胰島素抵抗指數使用穩態模型評價2(homeostasis model assessment-2，HOMA2)計算器(http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/download.php 下載)計算。將空腹血糖、空腹胰島素數據輸入軟件，計算得出胰島素抵抗指數。

1.4統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。計量資料用均值±標準差(χ±S)表示， 組間兩兩比較采用t檢驗。計數資料用頻數/百分比(n/%)表示，組間比較采用卡方檢驗。多元Logistic回歸分析GDM的危險因素。

2結果

2.1兩組一般臨床資料比較

本研究共納入研究對象125例，其中早期流產6例，其余119例完成隨訪。119例經24～26周行OGTT檢查，共診斷出GDM 37例，血糖正常(對照組)82例，GDM發病率31.09%。GDM組孕前體重指數高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組在懷孕年齡、建檔孕周、孕中期增重、糖尿病家族史、是否初產方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1一般資料比較[χ±S,n(%)]

Table 1 Comparison of general information[χ±S,n(%)]

項目正常組(n=82)GDM(n=37)t/χ2P年齡(歲)30．06±2．9230．76±3．121．1760．242身高(cm)163．30±4．62162．03±5．02-1．3600．177體重(kg)72．21±7．3874．54±9．141．4800．141孕前體重指數(kg/m2)27．10±2．3228．37±3．062．3300．011孕中期增重(kg)?6．12±2．335．22±1．241．2800．185建檔孕周(周)8．79±1．279．27±1．441．6290．107糖尿病家族史17(20．70)9(24．30)0．1930．193初產67(81．70)31(83．80)0．0760．783

注：*孕中期增重=OGTT檢測時體重-孕前體重

2.2血清各項檢測指標比較

兩組血脂各項比較無統計學差異(P>0.05)。GDM組血清空腹血糖、空腹胰島素、瘦素水平顯著高于對照組(P<0.05)；GDM組胰島素抵抗指數高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。GDM組中CRP>8mg/L的比例顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2兩組檢測指標比較[χ±S,n(%)]

Table 2Comparison of testing indexes between two groups[χ±S,n(%)]

項目正常組(n=82)GDM(n=37)t/χ2P空腹血糖(mmol/L)4．47±0．374．83±0．394．826<0．001空腹胰島素(μIU/mL)13．16±3．8919．66±7．026．484<0．001胰島素抵抗指數1．64±0．472．47±0．876．724<0．001CRP>8mg/L7(8．53)10(27．02)7．1190．008總膽固醇(mmol/L)4．08±0．564．28±0．601．8220．156甘油三酯(mmol/L)1．28±0．481．41±0．621．4330．288高密度低脂蛋白膽固醇(mmol/L)1．29±0．251．33±0．270．0100．539低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)2．13±0．522．29±0．562．1640．197瘦素(ng/mL)10．57±1．8611．98±1．963．782<0．001

注：CRP正常范圍為0～8mg/L。

2.3 GDM影響因素的Logistic回歸分析

將單因素分析中有統計學意義的因素進行Logistic回歸分析，是否患有GDM為因變量，以胰島素抵抗指數、CRP>8mg/L及瘦素為自變量，調整孕前體重指數和糖尿病家族史。胰島素抵抗指數和瘦素均為孕前超重/肥胖女性患GDM的危險因素，與GDM的發生呈正相關。胰島素抵抗指數及瘦素水平越高，則GDM發生的風險越高。CRP也是GDM的危險因素，孕早期CRP>8mg/L者，發生GDM的風險是CRP≤8mg/L者的4.36倍，見表3。

表3GDM影響因素的Logistic回歸分析

Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors of GDM

項目WaldOR(95%CI)P胰島素抵抗指數17．74813．27(3．98～44．18)<0．001CRP>8mg/L3．6684．36(0．97～19．64)0．055瘦素6．8021．52(1．11～2．08)0．009

注：校正因素為孕前體質指數，糖尿病家族史。

3討論

GDM的發病與許多生理特性和代謝變化有關，但具體發病機制至今仍未明確。在超重/肥胖孕婦中，過多的脂肪組織通過分泌脂肪細胞因子、促炎癥因子等進一步增加其發病機制的復雜性。本研究發現，孕前超重/肥胖女性孕期GDM發病率為31.09%；孕早期血清CRP、瘦素、胰島素抵抗指數是超重/肥胖孕婦發生GDM的危險因素，GDM的發生與CRP、瘦素、胰島素抵抗指數呈正相關；而孕早期血脂水平與GDM的發病無關。

3.1超重/肥胖導致胰島素抵抗增加GDM發病風險

以往的研究表明，超重/肥胖孕婦孕期發生GDM幾率顯著高于正常孕前體重正常的孕婦[5]。本研究發現，孕前超重/肥胖女性孕期GDM發病率高達31.09%。而研究報道，北京地區孕前體重正常妊娠女性GDM的檢出率為19.71%[6]。胰島素抵抗是公認的GDM發病機制之一，在孕前超重/肥胖孕婦中可能存在更嚴重的胰島素抵抗，因此其發生GDM的危險性更大。本研究發現GDM組患者孕早期胰島素抵抗指數顯著正常組(P<0.001)，Logistic 回歸分析表明，孕早期隨著胰島素抵抗指數的增加，其發生GDM的危險性顯著增加(OR=13.27)。這提示，在孕前超重/肥胖孕婦中，孕早期胰島素抵抗更大的增加了GDM的發生風險。

3.2超重/肥胖存在的高水平CRP增加GDM發病風險

超重/肥胖孕婦孕期發生GDM危險高于正常體重者，可能和CRP升高有關。與體重正常者比較，超重/肥胖者體內可能存在更高的CRP水平。CRP是機體受到炎癥性刺激時，肝細胞合成的急性時相反應蛋白。目前已有證據顯示CRP能夠損傷胰島素信號通路，造成機體胰島素抵抗，誘發糖尿病和代謝綜合征的發生[7]。體內炎癥反應標志物CRP為預測2型糖尿病(T2DM)發生的重要指標。由于GDM與T2DM有相似的病理生理特點，研究發現在妊娠期，早期監測血清CRP對于預測GDM具有重要意義[8]。一項前瞻性研究發現，與血清CRP<5.3mg/L的女性相比，CRP≥5.3mg/L的女性患GDM的風險增加3.7倍[9]。與此研究一致，本研究發現，孕早期CRP>8mg/L孕婦罹患GDM的風險顯著增加，是CRP≤8mg/L者的4.36倍。臨床中以0～8mg/L作為CPR的正常值，本研究中孕早期(<12周)血清CRP >8mg/L的比例，GDM組顯著高于對照組。由此推斷，可能是超重/肥胖者體內高的CRP水平導致了GDM的發生。機制可能是CRP通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性、使胰島素受體底物發生磷酸化、觸發氧化應激以致脂肪細胞產生過多游離脂肪酸、內皮功能紊亂等途徑，加重胰島素抵抗。但本研究并沒有涉及體重正常孕婦，超重/肥胖導致CRP水平升高，進而造成GDM發病風險增加這一假設，還需要進一步驗證。

3.3超重/肥胖者體內高瘦素水平增加GDM發病風險

瘦素是由脂肪組織分泌的一種蛋白質類激素，也可能參與超重/肥胖孕婦GDM的發生。研究發現瘦素與孕前體重指數呈正相關，孕前體重越大，懷孕后血清瘦素水平越高[10]。在懷孕后，妊娠婦女胎盤滋養層細胞也合成大量瘦素并分泌入血。另外，妊娠后皮質醇、胰島素和雌二醇水平升高，進一步刺激脂肪細胞產生一定量的瘦素，使母體血清瘦素水平升高。在妊娠女性中，瘦素對脂肪的分解作用可引起胰島素抵抗，由此導致GDM的發生。本研究針對超重/肥胖妊娠女性的研究發現，GDM組患者在妊娠早期(<12周)血清中瘦素已經顯著高于正常組，Logistic回歸分析顯示瘦素是GDM的危險因素(OR=1.52)。

本文研究和分析了超重/肥胖女性孕期發生GDM的危險因素，GDM的發生與孕早期胰島素抵抗、CRP、瘦素水平的升高有關。但本研究的不足之處在于，缺少正常體重者作為比較，因此孕早期的胰島素抵抗、高CRP、高瘦素水平是否是由于超重/肥胖導致，還是由于妊娠導致，尚不能確定，需要進一步研究。

綜上所述，本研究中超重/肥胖妊娠女性，妊娠期糖尿病發病率31.09%。這一人群GDM高發病率可能與孕早期胰島素抵抗、高CRP和高瘦素水平有關。在孕期保健中應該針對該人群在孕早期進行相關指標檢測篩查，給予相應的干預措施減少GDM的發生。

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