生長激素療法對特納綜合征患者生長發(fā)育指標(biāo)的影響分析

嚴(yán)學(xué)勤，上官予梅，林翠蘭，張翠梅，曾　潔，曾　倩

(廣東省中山市博愛醫(yī)院兒童保健科，廣東 中山 528403)

先天性卵巢發(fā)育不全綜合征又名特納綜合征(Turner syndrome，TS)，是人類性染色體最為常見的畸變，由體細(xì)胞中X染色體的部分或是全部缺失所致[1-2]。此病在新生女童中有較高的發(fā)病率，是誘發(fā)女童身材矮小的一種常見原因。有研究指出，生長激素(hGH)對改善特納綜合征患者身高有效[3]。主要是因?yàn)閔GH經(jīng)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)調(diào)節(jié)介導(dǎo)能促進(jìn)機(jī)體生長，更可貴的是，IGF-1聯(lián)合蛋白(IGFBP-3)也可對促生長發(fā)揮一定的作用[4]。廣東省中山市博愛醫(yī)院通過hGH療法在臨床取得了一些研究成果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1對象與方法

1.1研究對象

選擇2009年5月至2014年5月在廣東省中山市博愛醫(yī)院接受治療的特納綜合征78例患者作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①患者生長速度較慢或身材矮小及第二性征發(fā)育不良；②來本院診療以前沒有服用過增高藥物；③經(jīng)外周血行核型染色體分析結(jié)果明確；④患者或家屬均知情并自愿簽署研究同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不全者；②伴有系統(tǒng)性慢性疾病，如慢性先心病、哮喘、營養(yǎng)不良及血液系統(tǒng)性疾病與腎臟疾病等；③其他不符合入選標(biāo)準(zhǔn)患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核并批準(zhǔn)(倫理學(xué)編號2015011)。所有患者均為女性；年齡4～17歲，平均(11.23±2.37)歲；核型染色體45，XO有13例，嵌合型65例；78例患者中有2例合并生長激素缺乏癥，3例合并甲狀腺功能低下，5例合并高促甲狀腺激素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone， TSH)血癥。同時經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測患者骨齡，垂體磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)，B超檢測子宮卵巢，GH激發(fā)試驗(yàn)，檢測患者IGF-1、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、甲狀腺功能，以及雌二醇(E2)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)。

1.2研究方法

給予患者皮下注射重組人生長激素(r-hGH)(國藥準(zhǔn)字S20000001)，每晚睡前1h于大腿外側(cè)或臍周皮下注射0.15～0.18IU/kg，每注射一次進(jìn)行部位更換，確保間隔達(dá)2cm。若患者骨齡已有12歲需每天加用促進(jìn)乳房發(fā)育的藥物補(bǔ)佳樂(國藥準(zhǔn)字J20130009)，但因?yàn)槌踉\的患兒身高均落后明顯，故先單用生長激素長身高暫延12個月后加用補(bǔ)佳樂0.25～1片/d，且加用維生素B12合劑和鈣劑。連續(xù)治療24個月比較各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況。

1.3療效評價

觀察治療前后標(biāo)準(zhǔn)差(HtSD)增長、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及生長因子水平和生長速率(growth velocity，GV)等。清晨抽取患兒3mL空腹靜脈血，以3 000r/min離心20min后，分離出血清，取上清液，置于-80℃保溫箱待測。性激素采用美國貝克曼公司的DXI800檢測，IGF-1采用西門子公司的IMMULITE 1000檢測。研究期間均無失訪患者。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件分析，若是計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)。若是計(jì)量數(shù)據(jù)，采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療前后IGF-1及IGFBP-3水平的對比

應(yīng)用GH治療后IGF-1及IGFBP-3水平均顯著高于應(yīng)用GH治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

2.2治療前后GV及HtSD指數(shù)對比

應(yīng)用GH治療后GV及HtSD指數(shù)均顯著高于應(yīng)用GH治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表1特納綜合征患兒應(yīng)用GH治療前后IGF-1及IGFBP-3水平的對比(χ±S)

Table 1Comparison of IGF-1 and IGFBP-3 levels before and after treatment with GH in children with Turner syndrome(χ±S)

組名例數(shù)(n)IGF?1(μg/L)IGFBP?3(mg/L)治療前78187．64±74．284．34±0．94治療后78　435．25±198．72?　5．65±1．42?t10．3086．794P0．0000．000

注：*P<0.05。

表2特納綜合征患兒應(yīng)用GH治療前后GV及HtSD指數(shù)對比(χ±S)

Table 2 Comparison of GV and HtSD indexes before and after treatment with GH in children with Turner syndrome (χ±S)

組名例數(shù)(n)GV(cm/y)HtSD(cm)治療前782．46±0．44-4．06±1．12治療后788．78±2．34?-2．97±0．65?t23．4427．434P0．0000．000

注：*P<0.05。

2.3治療前后骨齡及BMI指數(shù)對比

應(yīng)用GH治療后BMI指數(shù)均顯著高于應(yīng)用GH治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；但骨齡在治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3特納綜合征患兒應(yīng)用GH治療前后骨齡及BMI對比(χ±S)

Table 3 Comparison of bone age and BMI before and after GH treatment in children with Turner syndrome (χ±S)

組名例數(shù)(n)骨齡(y)BMI(kg/m2)治療前788．36±2．7920．11±5．38治療后78　9．12±3．21?　23．35±2．22?t1．5784．917P0．1170．000

注：*P<0.05。

2.4治療前后身高及體重對比

應(yīng)用GH治療后身高及體重指數(shù)均顯著高于應(yīng)用GH治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表4。

表4特納綜合征患兒應(yīng)用GH治療前后身高及體重對比(χ±S)

Table 4Comparison of height and weight before and after treatment with GH in children with Turner syndrome(χ±S)

組名例數(shù)(n)身高(cm)體重(kg)治療前78102．15±14．2623．17±7．06治療后78　112．51±16．26?　29．11±9．24?t4．2314．511P0．0000．000

注：*P<0.05。

2.5 不良反應(yīng)情況

治療中血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶有5例出現(xiàn)超標(biāo)的現(xiàn)象，不過經(jīng)停藥觀察，全部恢復(fù)正常水平，治療中患者有2例過敏性皮疹等表現(xiàn)，均未采取特殊處理，其自行消除；部分患者在治療中有下肢疼痛現(xiàn)象，給予鈣劑補(bǔ)充后，疼痛消除。

3討論

3.1特納綜合征概述

特納綜合征患者最為明顯的識別體征就是身材矮小。由于生長障礙開始于出生之前，為此絕大多數(shù)患兒3歲后生長速度每年平均不足4cm，如不加以治療，成年后身高都不會超過144cm。多數(shù)特納綜合征患兒在2歲之前，身高會保持在大致正常范圍，隨著年齡的增長，特別是到青春期的年齡后，患兒由于性激素的匱乏，表現(xiàn)出無青春期正常發(fā)育，且青春期特有的生長加速和正常女孩不符，導(dǎo)致身高差距的變大。

3.2生長激素治療的療效

我院通過生長激素療法對特納綜合征患者HtSD增長、BMI及生長因子水平的影響等研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用GH治療后IGF-1及IGFBP-3水平均顯著高于應(yīng)用GH治療前；應(yīng)用GH治療后GV及HtSD指數(shù)均顯著高于應(yīng)用GH治療前。與張芳等[5]報(bào)道相一致，這表明生長激素療法能有效調(diào)節(jié)患兒體內(nèi)IGF-1及IGFBP-3水平，可達(dá)到改善患者GV及HtSD指數(shù)的目的。原因在于GH能有效激發(fā)肝臟制造出IGF-1，結(jié)合人體蛋白IGFBP-3合成多糖硫酸黏及膠原，參與代謝蛋白，GH也可以使軟骨生長中的GH靶細(xì)胞產(chǎn)生作用，引導(dǎo)軟骨細(xì)胞骨化及生長，誘發(fā)骨骼向縱向生長，增加患兒身高。國外有研究指出，對特納綜合征患兒實(shí)施GH治療后，影響其發(fā)育完成后到成人身高有以下幾個主要因素：治療初始GH劑量(以高為宜)，治療時間(以早為宜)，出現(xiàn)青春期(以晚為宜)[6]。本研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用GH治療后BMI指數(shù)均顯著高于應(yīng)用GH治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；但骨齡在治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同時應(yīng)用GH治療后身高及體重指數(shù)均顯著高于應(yīng)用GH治療前，符合王濱[7]的報(bào)道，這表明應(yīng)用GH治療特納綜合征患兒不僅能改善BMI指數(shù)，還可以有效增加患兒的身高和體重，且與骨齡不相干。也有研究指出，特納綜合征患兒出現(xiàn)生長受限可能與GH分泌出現(xiàn)異常有關(guān)[8-9]。同樣有研究表明，GH缺乏所致的特納綜合征病患相對數(shù)較小[10]。為此研究特納綜合征患兒出現(xiàn)身材矮小需從蛋白水平及基因等方面進(jìn)行更加深入的探究。本研究還發(fā)現(xiàn)治療中患者還有過敏性皮疹等表現(xiàn)，均未采取特殊處理，其自行消除；部分患者在治療中有下肢疼痛現(xiàn)象，施以鈣劑補(bǔ)充后，疼痛消除。表明應(yīng)用GH治療特納綜合征患兒安全性較高，值得在臨床上運(yùn)用。

3.3結(jié)論

綜上所述，生長激素療法對特納綜合征患者HtSD增長、BMI及生長因子水平等方面，不僅有效調(diào)控生長因子IGF-1及IGFBP-3水平，還在促使HtSD增長，身高與體重增加，改善BMI指數(shù)等方面效果顯著，且安全性高。同時本研究還對基因等方面研究甚少，有待進(jìn)一步深入探討。

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