由近五年諾貝爾化學獎看化學前沿研究

王 穎，毛雪瑩，唐曉飛

(1.河南師范大學 化學化工學院，河南 新鄉 453007；2.上海大學 錢偉長學院，上海 200444；3.遼寧廣播電視大學 海城學院，遼寧 海城 114200)

截止到2017年為止，近五年諾貝爾化學獎所涉及到的研究領域分別為冷凍電鏡技術、分子機器、DNA損傷修復機制、超分辨率熒光顯微技術、復雜化學體系多尺度模型。獲獎者已經不僅僅局限于化學家，還有的是生物學家、醫學研究者和物理學家，人們在發出感慨的同時也不禁會深思：為何越來越多的非本專業的研究人員會獲得此殊榮呢？隨著科技的不斷發展和研究的深入了解，化學學科不再局限于單一領域的研究，而是相互交叉、相互促進、密不可分。像近五年以來的諾貝爾化學獎的研究領域就是各種交叉學科研究的成果，他們可以廣泛的服務于各個領域，融入到時代的發展需求中去。

1 冷凍電鏡技術—從原子角度觀察生命

1.1 冷凍顯微鏡的發展歷程

簡稱為冷凍電鏡的冷凍電子顯微鏡技術，是指將生物大分子快速冷凍后，在低溫環境下利用透射電子顯微鏡對樣品進行成像，再經圖像處理和重構計算獲得樣品的三維結構[1]。這項技術經過30年左右的發展，從最初被認為只適用于無機物質的研究[2]，到能夠將運動中的分子快速冷凍并借助冷凍電鏡圖像和計算機數據處理繪出其原子水平分辨率的三維結構，極大地推進了生物化學的發展，成為了結構生物學研究的重要方法，對生命分子的研究也進入到了原子水平時代。高分辨率結構生物學研究的基礎包括冷凍電鏡、X線晶體學和核磁共振，但后兩種技術的局限性也使得冷凍電鏡成為了生物大分子的結構研究的重要手段。

1.2 冷凍顯微鏡的研究價值和展望

冷凍電鏡技術的首要優勢是不需要蛋白結晶，只需少量不同大小的蛋白樣品，冷凍電子斷層技術可用于更大的生物樣品，例如組織器官和細胞，可獲得大分子及其復合物在細胞或組織中原位的高分辨圖像和結構。它的另一優勢是，它不僅可以呈現出靜態結構，還可在瞬間完成樣品制備的同時捕捉到蛋白分子動態的變化。或許將來人們可以在細胞或組織器官內觀察到分子間相互作用及其動態變化的過程。

這項技術研究了不同狀態的蛋白分子結構并闡明其功能，從原子水平揭示了生命的奧秘，從而推動疾病防護與治療、醫學研究以及新藥開發，推進人類發展，融入時代需求。當然，除了技術上的進一步完善以外，很多空白領域的研究仍迫切需要被此打開，像樣品制備優化、動態結構解析、解析后大分子的功能研究這樣的問題還需要不斷思考和探索。

2 分子機器設計與合成—微觀尺度下的渺小獨特機器

2.1 分子機器的發展歷程

16年諾貝爾化學獎頒給了法國斯特拉斯堡大學索瓦日教授、美國西北大學斯托達特教授和荷蘭格羅寧根大學費林加教授三位科學家，以表彰他們在設計與合成分子機器領域的卓越貢獻。分子機器是一種由一定數量的分子組裝，在外界適當的刺激下，會做出類似機械運動的分子組裝體，此機器一般需要供給適當的能量來驅動[3]。分子機器屬于基礎研究，是一個相對小眾的研究領域，理念非常超前且極富挑戰性，經過先驅者創造性探索之后，參與到分子機器研究中來的科學家仍不是很多。從費曼第一次提出分子機器開始算起已經經歷了半個世紀的時間，在2000年才發表刊登了第一篇能夠做出肌肉結構的文章，真正從技術上開始突破也才僅僅30年左右的時間，隨著社會的發展需要，人們想要讓分子機器的核心部件是通過其他能量轉換而成的，并最終能夠在治療疾病、修復病變組織、開發新材料這些難以攻克的技術領域發揮作用，造福人類社會。到目前為止還無法預測此技術何時能夠投入到實際應用中去，不過從發展軌跡看來，此技術是可行的，它從簡單機械互鎖結構的設計與合成到功能探索的途徑，這也向世人證明了分子機器的未來將會展示其獨特的魅力。

2.2 分子機器的研究價值和展望

為了讓人們重新關注并重視起來化學學科的基礎研究，16年諾貝爾化學獎頒給了分析機器技術，此技術已經踏進了多種領域的大門，帶給了未來無限的可能，能夠在一個新維度中開啟人類的創造能力，使運動在分子中進行。例如當我們的身體開始有疾病的產生、開始走向衰老，這些原因往往是因為體內的細胞發生了病變或者死亡，我們可以通過此技術把分子機器注入到人類的血管里，然后尋找癌細胞或者釋放藥物，運用此項技術去解決生命體的衰老與死亡。

但是此技術還沒有達到人們所期待的實際應用水平，在國內針對分子機器技術的研究起步較晚，不過，在中國近十年的發現過程中，這一領域的掌握已經有了很大提升，很多地方的研究水平已經達到了世界水準。智能分子機器的可行性也為一代又一代研究此方面的科學家們提供了不斷努力鉆研探尋的動力。

3 DNA損傷修復機制—對抗威脅的保護層

3.1 DNA損傷修復機制的發展歷程

物種遺傳的穩定性是通過修復系統來維持的，此系統對于降低修復缺陷相關疾病的發病率有十分重要的意義[4]，2015年諾貝爾化學獎頒發給了托馬斯·林達爾、保羅·莫德里奇、阿齊茲·桑賈爾這三位在DNA修復的酶催化機制領域做出了開創性貢獻的科學家。瑞典科學家托馬斯·林達爾首次發現了參與堿基切除修復的第一個蛋白質—尿嘧啶-DNA糖基化酶，他進一步發現了DNA的堿基切除修復機制，防止DNA的崩潰。之后，美國科學家保羅·莫德里奇重建錯配修復的體外系統，從大腸桿菌到哺乳動物深入探究了錯配修復的機制，闡明細胞如何糾正DNA復制過程中發生的錯誤，這種修復可以將DNA復制過程中的出錯頻率減少一千倍。土耳其、美國科學家阿齊茲·桑賈爾又利用純化的UvrA、UvrB、UvrC重建核苷酸切除修復的關鍵步驟，闡述核苷酸切除修復的分子機制，該機制可以幫助細胞修復紫外線造成的DNA損傷。

DNA損傷所造成的危害和修復機制的重要性充分展現在當特定DNA修復通路中關鍵蛋白質突變會引發遺傳疾病，這對生物是一種致命的威脅。為了對抗這種威脅，細胞會進化出一系列復雜的DNA修復通路來校正引起各種堿基配對的或者是鏈結構異常的DNA損傷，以確保體內遺傳訊息的正確性。根據分子生物學多年來的研究發展，科學家已經發現無論是以單細胞形式存活的酵母還是人類的細胞，都可以找到相對應的DNA修復機制，這說明了DNA修復機制在各物種間的高度保守性。DNA損傷修復機制的選擇很大程度上是由損傷的類型決定的，其他一些因素例如細胞在周期中所處的階段也會有影響。

3.2 DNA損傷修復機制的研究價值和展望

經從首先發現并引導的有關DNA損傷修復領域的研究至今，前仆后繼的科學家們奉獻出了他們的一生，這個技術的開拓同樣為眾多先天性疾病或家族性遺傳病和DNA損傷修復系統的聯系提供了更加確切的依據，也證實了基因組的穩定性具有保證機體正常運轉的功能。DNA損傷修復系統的功能完整性不僅能預防癌癥的產生，更多的是保護機體自身，如正常的生長發育以及免疫系統、神經系統的發育等。通過大量的實驗研究也證明了很多先天性疾病都是和DNA損傷修復系統的缺失相關。相信隨著DNA修復的諾貝爾化學獎頒發，未來人們對于DNA損傷修復通路的研究將會更加重視，也希望能夠通過此項技術去治療或者避免癌癥及先天性遺傳疾病的發生。當然此技術還有許多問題沒有得到解決隨著研究的深入以及技術的發展，相信越來越多的DNA修復的調節機制以及細胞對不同的DNA損傷的動態反應會被發現，從而對DNA修復有更全面的了解，為解決因DNA修復通路發生突變而引起的癌癥、衰老、免疫缺陷病等一系列疾病的治療提供理論基礎。

4 超分辨率熒光顯微技術—物質功能的深入了解

4.1 超分辨率熒光顯微技術的發展歷程

2014年諾貝爾化學獎頒發給了美國的埃里克·貝齊格、威廉·莫納和德國的斯特凡·黑爾這三位科學家。世界上最早顯微鏡誕生至今已有四百多年的歷史，從最初使用光學顯微鏡觀察細胞到德國物理學家第一次發現光學成像具有衍射限制現象，顯微技術因光線波長的限制，顯微鏡進入到了難以突破的瓶頸階段。自20世紀八九十年開始，埃里克·白茲格教授、威廉姆·艾斯科·莫爾納爾教授和斯特凡·W·赫爾教授經過不懈努力突破了衍射極限，建成了可以觀察納米級的超分辨率熒光顯微鏡。

目前超高分辨率熒光顯微技術大體可分為兩類，一類基于圖像照明，另一類是通過光控熒光分子獲得超分辨成像。工作原理基于熒光分子的光轉化能力和單分子定位,通過對激活光的調制,因為對單個熒光分子中心的定位精度遠遠超過衍射極限,所以把同一區域的多張圖片疊加就可重構出一幅超高分辨率圖像，這種“以時間換空間”的巧妙方法把熒光成像的分辨率提高了20倍左右。

4.2 超分辨率熒光顯微技術的研究價值和展望

超分辨率熒光顯微技術借助超分辨率熒光顯微技術，人類得以觀察病毒乃至細胞內的蛋白質，從原理上打破了原有的光學遠場衍射極限對光學系統極限分辨率的限制，達到納米級分辨率，對了解有關物質的功能，蛋白質變化等都有重大意義。這一技術也將會在生物、化學、醫學等多個學科擁有廣泛的應用。科學家利用這種技術對分子間如何相互作用、組裝形成復合物進行研究。此外這種技術還可與活細胞成像技術和單分子示蹤技術結合，獲得蛋白質簇動態的統計數據和形態學數據，從而幫助了解蛋白質動態組裝的機制。如在病毒研究中，利用STED觀測到了艾滋病病毒核外蛋白的分布和結構變化規律，為艾滋病治療提供理論依據。在神經生物學研究中，利用3D多色STORM技術觀測蛋白在軸突中的結構變化，深入了解神經細胞的“動態”，對帕金森氏、阿爾茨海默氏癥等神經系統疾病的研究治療起了積極作用[5]。

5 復雜化學體系多尺度模型—復雜化學研究的解決方法

5.1 復雜化學體系多尺度模型的發展歷程

2013年諾貝爾化學獎由馬丁·卡普拉斯、邁克爾·萊維特、阿里耶·瓦謝勒三位科學家獲得，他們在開發多尺度復雜化學系統模型方面做出了突出貢獻，多尺度模型的首次建立是在1970年，瓦謝爾從理論上提出，可以用計算機模擬、以量子力學和分子力學結合的方式描述化學過程。之后美國科學家馬丁·卡普拉斯致力于量子物理方法的研究工作，他帶領的研究組開發的計算機程序可以利用量子物理原理來模擬化學反應過程，提出了“卡普拉斯方程”，該方程的原理后來被應用到了核磁共振技術之中，這是一項化學家們所熟知的、基于分子的量子特性而發展起來的方法。這次工作表明用經典和量子構造相結合的方法來描述復雜的化學系統是可能的。

通過借助軟件的幫助，我們可以模擬一個化學過程中各種可能的反應路徑。這樣做能夠讓我們得以深入了解在反應不同階段不同粒子所起的作用。諾貝爾化學獎的頒布是對理論化學進一步認可，強調了理論與計算化學的重要作用。同時，邁克爾·萊維特和亞利耶·瓦謝爾將這種多尺度模型應用到了牛胰腺胰蛋白酶抑制劑的研究之中，使得這套理論能夠在更大的系統中得以應用。在這項工作中，對一些復雜的原子團做了簡化，將蛋白質的復雜開鏈結構簡化為簡單的折疊結構。顯然，這種方法進一步加快了系統的建模。如今，分子的大小已經完全不是問題，酶的整個反應過程都可以實現模擬[6]。

5.2 復雜化學體系多尺度模型的研究價值和展望

2013年的的諾貝爾化學獎工作已經進一步發展了理論和應用研究并使模型更加精準。對此作出重要貢獻的不僅僅是今年的獲獎者，還包括很多其他的化學家。該方法不僅用于研究復雜的有機化學和生物化學，同時也為多相催化和液體中分子光譜的理論計算提供了研究方法。對化學研究者而言電腦變得與實驗一樣重要，當今化學領域中大部分新研究成果成功的關鍵因素都離不開電腦的使用，通過該模型，科學家實現了用電腦監控微小而瞬間的化學變化，從而能將催化等過程最優化。

卡普拉斯、萊維特和瓦謝爾所發明的多尺度模型的意義在于其具有普遍性，可用來研究各種各樣的化學過程，從生命分子到工業化學過程等。當前科學家們可以通過計算機進行試驗，這有利于我們更深入地了解整個化學過程。三位獲獎者的研究對化學學科的推進、化學與生物學科交叉發展都發揮了相當大的作用，最重要的是，它開辟了理論和實驗之間卓有成效的合作，解決了許多難以解決的問題。

6 總結

隨著社會的不斷發展，科技的不斷進步，科學界乃至整個人類社會越來越多關注的不僅僅是單一的一個方向，回顧這五年來諾貝爾化學獎頒給的科學家，他們不僅僅是化學方面的杰出研究者，也有其他領域的研究人員，當今社會越來越重視學科的交叉學習，從多個學科的中碰撞出火花，為社會做出更大的貢獻。就好比把化學獎頒給了生物學家，這不僅反映了百年來生物化學發展取得的巨大成就，也有利的推動了生物化學研究進程。從中能夠看出，世界人民對環境保護、醫療技術提高、農業技術改進和人類生命奧秘的探索的迫切需要。當然，未來也需要越來越多的科學工作者投身于此，探索更深的化學奧秘。