二甲雙胍與胰島素對妊娠糖尿病母嬰結局的Meta分析

陳 熹，張柳婧，董 遠，宋佳航，王曉東，趙奎君

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院中藥劑科，北京 100050)

妊娠糖尿病是指婦女在懷孕期間初次確診糖尿病的一類疾病，且該疾病并無明顯癥狀[1]。妊娠糖尿病會明顯增加產婦出現子癇前期、蛋白尿、引產和剖宮產等風險。與此同時，妊娠糖尿病患者產下的新生兒也會出現巨大兒、胎兒畸形、呼吸窘迫、低血糖和黃疸等并發癥。如果不能及時糾正，嚴重者會導致死產發生[2-3]。目前臨床治療妊娠糖尿病及其并發癥的方法處調整飲食、加強運動以為，多以二甲雙胍和胰島素進行降糖治療，但在臨床上兩者的選擇上一直存在不同的觀點[4]。為了更客觀的評價比較二甲雙胍與胰島素在治療妊娠糖尿病患者母嬰結局，本文收集了近10年內兩者治療妊娠糖尿病患者的臨床研究及報道，并對所有納入的文獻進行Meta分析，以期用數字化指標評價以上兩種藥物的臨床療效，為臨床藥物選擇、使用安全性及治療策略提供更加可靠的數據支持，現報道如下。

1資料與方法

1.1文獻檢索策略

參考由Cochrane協作網制定的隨機對照試驗檢索策略，在中國知網(China national knowledge infrastructure，CNKI)、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫(China biology medicine disc，CBM)中，以中文“妊娠糖尿病”“二甲雙胍”和“胰島素”為檢索詞進行檢索；在美國國立生物技術信息中心提供的PubMed數據庫中，以英文“gestational diabetes”“metformin”和“insulin”為檢索詞進行檢索，以上數據庫的檢索年限為由1997年1月1日至2017年12月31日。

1.2文獻納入標準

1.2.1納入標準

符合以下標準：①研究類型已公開發表或報道的關于二甲雙胍與胰島素治療妊娠糖尿病的隨機對照實驗文獻，不限研究年限、不限文種、不限研究地域；②研究對象臨床診斷為妊娠糖尿病的女性患者，不限年齡、地域、種族以及疾病進程[5]。

1.2.2排除標準

符合以下標準：①觀察類研究；②細胞或動物等基礎研究；③重復報道的文獻；④經驗總結、綜述、文獻以及病例報告類文獻；⑤未公開發表的醫學研究；⑥樣本量小于10的臨床研究；⑦無法獲得全文的參考文獻。

1.3治療措施

各研究報道的患者符合2007年妊娠合并糖尿病臨床診斷與治療推薦指南中對妊娠糖尿病的診斷和分型標準，所有患者均為初次確診糖尿病。排除急慢性感染、心肌病、外傷、肝腎功能不全、腫瘤以及對研究使用藥物過敏、禁忌者。

兩組患者完善入院相關檢查，加強孕婦健康教育，并調整飲食，嚴格控制糖類食物的攝入量，同時安排每日鍛煉量。觀察組使用二甲雙胍治療，每日餐后口服二甲雙胍片500mg，每日2次。對照組皮下注射諾和靈30R，0.2～0.3U-1·kg-1·d-1)。兩組治療方式均持續治療至嬰兒出生為止。

1.4結局指標

結局指標包含妊娠糖尿病母、嬰并發癥。產婦并發癥包括子癇前期、蛋白尿、引產和剖宮產例數。嬰兒并發癥包括巨大兒、胎兒畸形、呼吸窘迫、低血糖和黃疸例數。

1.5統計學方法

根據“隨機對照臨床試驗的Meta分析規范報告”的要求，本研究采用Rev Man 5.3軟件對臨床文獻資料進行分析統計。所有納入的文獻均將子癇前期、蛋白尿、引產、剖宮產、巨大兒、胎兒畸形、呼吸窘迫、低血糖和黃疸例數作為本文的分析數據，各個效應量均以95%置信區間(95%CI)表示。采用Chi2作為檢驗各納入文獻間異質性的方法，若I2≤50%，P≥0.1，則說明各納入文獻無統計學異質性，選用固定效應模型進行分析；若I2>50%，P<0.1，則說明各納入文獻存在統計學異質性，則需選用隨機效應模型進行合并分析，并分析導致異質性的原因。最終結果以森林圖表示。

2結果

2.1納入文獻的一般情況

初始檢索國內數據庫中國知網、萬方數據庫、維普數據庫和中國生物醫學文獻數據庫和PubMed數據庫，獲得二甲雙胍與胰島素治療妊娠糖尿病相關文獻共299篇。通過篩選文章標題和摘要去除綜述、觀察類研究、細胞或動物等基礎研究、病例報告、文摘、經驗總結、重復題錄等文獻總計277篇，最終下載22篇。通過閱讀全文剔除結局指標與本文不符、數據報道重復、非隨機對照試驗、實驗數據不完整、實驗對照組與本文納入標準不符等文獻10篇，最終共納入文獻12篇，見圖1。其中最大樣本量120例，最小樣本量34例，合計1 008例，文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻特征表Table 1 Baseline characteristics of included studies

第一作者年份樣本量(n)干預措施 結局指標 產婦嬰兒王鳳蘭[10]201534觀察組：二甲雙胍，500mg/次，2次/日子癇前期、蛋白尿、引產、剖宮產巨大兒、胎兒畸形、呼吸窘迫、低血糖、黃疸對照組：諾和靈30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1蘇佳伶[11]201784觀察組：二甲雙胍，500mg/次，2次/日巨大兒、呼吸窘迫、低血糖、黃疸對照組：諾和靈30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1剖宮產苗艷華[12]201570觀察組：二甲雙胍，500mg/次，2次/日子癇前期、蛋白尿、引產、剖宮產巨大兒、胎兒畸形、呼吸窘迫、低血糖、黃疸對照組：諾和靈30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1趙丹青[13]2017120觀察組：二甲雙胍，500mg/次，2次/日子癇前期、蛋白尿、引產、剖宮產巨大兒、胎兒畸形、呼吸窘迫、低血糖對照組：諾和靈30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1邢琛[14]201464觀察組：二甲雙胍，500mg/次，2次/日子癇前期、蛋白尿、引產、剖宮產巨大兒、胎兒畸形、呼吸窘迫、低血糖、黃疸對照組：諾和靈30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1馬靜[15]2015110觀察組：二甲雙胍，500mg/次，2次/日子癇前期、蛋白尿、引產、剖宮產巨大兒、胎兒畸形、呼吸窘迫、低血糖、黃疸對照組：諾和靈30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1高春雪[16]2016100觀察組：二甲雙胍，500mg/次，2次/日子癇前期、蛋白尿、引產、剖宮產巨大兒、胎兒畸形、呼吸窘迫、低血糖、黃疸對照組：諾和靈30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1黃悅明[17]201564觀察組：二甲雙胍，500mg/次，2次/日子癇前期、蛋白尿、引產、剖宮產巨大兒、胎兒畸形、呼吸窘迫、低血糖、黃疸對照組：諾和靈30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1

2.2 Meta分析結果

2.2.1產婦結局的Meta分析結果

子癇前期、蛋白尿、引產和剖宮產Meta分析結果如圖2至5所示。Chi2檢驗顯示，各結局指標I2=0%(<50%)，P≥0.1，說明各納入文獻間不存在異質性。由森林圖可見，使用二甲雙胍相較于胰島素，前者能顯著降低妊娠糖尿病產婦并發癥中子癇前期和剖宮產的例數，子癇前期(OR=0.21, 95%CI:0.11～0.39,P<0.00001);剖宮產(OR=0.63, 95%CI:0.47～0.84,P=0.002)。即二甲雙胍在降低子癇前期和剖宮產數量的功效優于胰島素。在治療蛋白尿和引產上，二甲雙胍與胰島素功效不具有統計學差異，蛋白尿(OR=0.65, 95%CI:0.41～1.03,P=0.07);引產(OR=0.70, 95%CI:0.45～1.09,P=0.11)(圖1～圖5)。

圖1 文獻篩選流程示意圖Fig.1 Flow chart of the procedure for literature search

圖2 子癇前期例數的森林圖Fig.2 Forest plot of preeclampsia in patients

圖3 蛋白尿例數的森林圖Fig.3 Forest plot of proteinuria in patients

圖4 引產例數的森林圖Fig.4 Forest plot of odinopoeia in patients

圖5 剖宮產例數的森林圖Fig.5 Forest plot of cesarean section in patients

2.2.2胎兒結局的Meta分析結果

巨大兒、呼吸窘迫、低血糖和黃疸Meta分析結果如圖6至圖10所示。Chi2檢驗顯示，各結局指標I2=0%(<50%)，P≥0.1，說明各納入文獻間不存在異質性。由森林圖可見，使用二甲雙胍相較于胰島素，前者能顯著降低妊娠糖尿病嬰兒并發癥中巨大兒、呼吸窘迫、低血糖和黃疸的例數:巨大兒(OR=0.29, 95%CI:0.17～0.49,P<0.00001);呼吸窘迫(OR=0.40, 95%CI:0.30～0.79,P=0.008);低血糖(OR=0.34, 95%CI:0.20～0.56,P<0.0001)和黃疸(OR=0.26,95%CI:0.16～0.41,P<0.00001)。即二甲雙胍在降低巨大兒、呼吸窘迫、低血糖和黃疸例數的功效優于胰島素。在治療胎兒畸形上，二甲雙胍與胰島素功效不具有統計學差異，胎兒畸形(OR=0.53, 95%CI:0.26～1.09,P=0.09)。

圖6巨大兒例數的森林圖
Fig.6 Forest plot of macrosomia in patients

圖8 呼吸窘迫例數的森林圖Fig. 8 Forest plot of respiratory distress in patients

圖9 低血糖例數的森林圖Fig.9 Forest plot of hypoglycemia in patients

圖10 黃疸例數森林圖Fig.10 Forest plot of jaundice in patients

3討論

3.1妊娠糖尿病對母嬰結局的影響

妊娠糖尿病是由于妊娠期如雌激素、孕激素等激素分泌量增加，機體胰島素敏感度下降故而發生的糖代謝紊亂。而妊娠期的血糖異常升高會直接或間接的威脅母嬰健康，誘發多種并發癥，嚴重者可造成胎兒死亡。

母嬰結局的優劣直接影響著患者的身心健康以及家庭幸福。當產婦確診為妊娠糖尿病后，易發生子癇前期、蛋白尿、引產和剖宮產等并發癥，極大的增加了孕婦高血壓等疾病的發生并增加感染風險，同時易發生酮癥酸中毒進而發展為代謝性酸中毒。與此同時，胎兒發生巨大兒、呼吸窘迫、低血糖、黃疸的概率也會隨著妊娠糖尿病的發展而升高，發生胎兒畸形甚至死胎的概率也遠高于非糖尿病孕婦。因此，孕婦應高度關注血糖變化，一旦確診妊娠糖尿病，應立即采取相關治療[18]。

3.2二甲雙胍與胰島素治療妊娠糖尿病的臨床療效探討

傳統的治療方法為嚴格控制飲食，限制糖類食物攝入，并增加適度的運動以達到控制血糖的目的。但是，由于患者的激素水平較難控制，導致傳統治療方法的臨床療效收效較差。目前多使用胰島素進行對癥治療。胰島素作為機體內唯一降低血糖的激素，能夠促進糖原、脂肪、蛋白質合成，能夠顯著降低患者血糖水平，又因其為大分子蛋白，進入血液后無法通過胎盤，對胎兒沒有影響故為非藥物控制無效后首選降糖藥物[19]。但越來越多臨床報道表明，目前絕大多數臨床使用的胰島素需通過皮下注射給藥，大大增加了孕婦發生感染的風險，從而導致更多的并發癥。同時，部分患者出現胰島素抵抗，則需要聯用胰島素增敏劑，增加了用藥風險。目前，越來越多的臨床實踐發現，二甲雙胍同樣具有較好的藥效。二甲雙胍作為一種口服降糖藥物，與胰島素相比具有耐受性良好，不良反應較少以及低血糖風險較低等優勢。二甲雙胍能夠增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素對葡萄糖的利用率，同時抑制肝糖原糖異生作用，減少肝臟的葡萄糖生產[20]。目前尚無文獻報道二甲雙胍對妊娠糖尿病患者母嬰結局有明顯傷害。針對孕產婦的藥物、須以安全有效為基礎進行選擇，因此，選擇藥效確切與副作用更少的藥物是臨床合理用藥的關鍵。

3.3 Meta分析在2型糖尿病合并血脂代謝異常中研究中的意義

隨著我國“二孩政策”施行，高齡產婦的數量較之前明顯增長，母嬰的健康問題再次成為人們關注的焦點。妊娠糖尿病隨著產婦的年齡增長，發病率有增無減。胰島素和二甲雙胍等藥物在很大程度上控制了這一問題。但在臨床使用胰島素或二甲雙胍上存在分歧，特別在治療妊娠糖尿病及其并發癥的患者中，尚無確切的使用方案及指南。

本文結果表明，通過系統評價1 008名患者使用胰島素或二甲雙胍的臨床療效，相較于胰島素，單用二甲雙胍能夠顯著降低母嬰結局不良事件的發生，療效較為確切。故而在臨床治療妊娠糖尿病的并發癥上，二甲雙胍的療效優于胰島素。通過對所有獲得的臨床研究和數據資料進行Meta分析，減小了單篇文獻的片面性、偶然性以及各研究間的異質性。因此，本文中對比兩種藥物治療妊娠糖尿病及其并發癥的結果是較為全面、科學且客觀的。

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[專業責任編輯：李春芳]