外科治療以癲癇為主要癥狀的腦膜瘤124例

張杰　高晉健　張德明　陳卉　王嗣松　吳建兵　杜春富　李智慧

1雅安市人民醫院神經外科（四川雅安625000）；2西南醫科大學附屬成都市西區醫院神經外科（成都610000）；3西南醫科大學附屬成都三六三醫院神經外科（成都610041）

腦膜瘤為顱內最常見的腫瘤之一，發病率約占顱內腫瘤的20%，約50%的腦膜瘤患者以癲癇為首發或繼發表現。腦膜瘤切除術后癲癇發作使后續的治療、護理費用、住院時間增加，影響患者的生存質量［1］。特別是術后癲癇急性發作常給患者及家屬帶來嚴重的精神負擔，增加了手術的失敗感。因此，腦膜瘤患者癲癇的控制倍受重視。有關以癲癇為主要癥狀的腦膜瘤患者發病前后癲癇發作情況的文獻報道有限，本研究回顧性分析近6年來我院接受手術治療的以癲癇為主要癥狀的腦膜瘤患者124例，分析總結術后癲癇控制情況匯報如下。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2010年1月至2016年1月以癲癇為首發癥狀的腦膜瘤患者124例。其中女78例，男46例；病程1周～10年，平均1.5年；年齡10～75歲，平均42歲。所有患者以癲癇為主要癥狀，全身性發作70例，復雜部分性發作20例，單純部分性發作12例，部分性發作繼發全身性發作22例；癲癇發作伴隨頭痛頭昏者46例，伴有肢體輕度偏癱34例，視力下降23例，嗅覺減退4例。術前28例未接受藥物抗癲癇治療，96例患者接受過1～3種抗癲癇藥物治療，用藥時間2周～2.5年，平均6.5個月，癲癇控制不良。

1.2術前影像學檢查所有患者均行增強CT或者增強MRI檢查定位腫瘤。42例患者腫瘤鄰近功能區則給予磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）明確錐體束與腫瘤的關系，以指導手術。其中腫瘤位于矢狀竇及大腦鐮旁59例，大腦凸面54例、嗅溝4例、蝶骨嵴3例、海綿竇旁2例、中顱凹1例、天幕1例。

1.3術前腦電圖檢查24 h動態腦電圖檢查，124例患者中89例記錄到1～3次發作；放電起始部位位于腫瘤區或者鄰近區域79例，遠隔部位10例（包擴距離腫瘤5～6 cm內5例，2例距離腫瘤7.5 cm，2例位于腫瘤對側前中顳區新皮層，1例位于位于對側顳葉內側結構）；記錄到發作間期癇性放電27例，20例位于腫瘤所在部位及鄰近區域皮層，遠隔部位7例（包括位于對側顳葉內側2例，腫瘤同側5例，距離腫瘤在4～6 cm）；其余提示腦電節律異常，均位于腫瘤同側，鄰近區域5例，遠隔區域3例（距離腫瘤5～6 cm 2例，7 cm 1例）；其中22例因不能準確定位發作起始區行進一步硬膜下電極或者深部電極監測；所有患者均由神經電生理學、神經放射學、神經心理學組成的專家組評估決定手術方式。

1.4手術方式手術以腫瘤為中心，同時兼顧術前腦電檢測所提示的癲癇波所發放的區域設計切口大小。如癲癇波發放在腫瘤的鄰近部位（≤5 cm），則采取擴大切口，充分暴露腦組織；如癲癇發放區位于腫瘤遠隔部位（＞5 cm），單個手術切口過大且不能有效覆蓋癲癇波發放區域，對術前監測到獨立的發作起始的患者征得患者及家屬許可后另行切口切除致癇灶，家屬對另行切口處理癲癇灶有疑慮者以及術前未能監測到發作期腦電圖患者則不予處理。術中常規行皮層腦電監測，進一步明確癲癇灶位置及手術切除范圍。顯微鏡下切除腫瘤及腫瘤鄰近3～4 cm的硬腦膜，部分腫瘤位于矢狀竇、顱底，或者與其他靜脈竇或者血管鄰近，則行局部電灼硬腦膜處理或適當殘留部分腫瘤；顯微鏡下切除腫瘤后，再次皮層腦電監測，當提示異常放電局限于腫瘤鄰近部位時，在非功能區行局部皮質切除，在功能區行低功率電凝熱灼術或者多處軟腦膜下橫纖維切斷術（multiple subpial transection，MST）；少數病例術前考慮癲癇灶位于顳葉內側，行前顳葉切除，同時切除海馬、杏仁核、內嗅區皮質等顳葉內側結構；異常放電波及功能區時采取術中電刺激功能監測、術中喚醒技術等確定功能區后，行致癇灶切除+多處皮層熱灼術或MST。術中密切監測患者感覺、肌力狀況，當出現肌力、精細活動、感覺減退等情況，立即終止切除性手術操作。

1.4術后處理術后使用德巴金持續靜脈泵入3 d，劑量根據患者體質量計算。術后第2天開始給予口服抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs），結合術前癲癇發作類型首選單個抗癲癇藥物治療，如單藥治療可以控制發作，但不能完全控制發作，則添加機制不同或者多種機制的AEDs治療；如單藥治療無效，則換用另一種AEDs。

1.5統計學方法采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，對達到SimpsonⅠ/Ⅱ級切除與SimpsonⅢ/Ⅳ級切除患者術后癲癇控制情況采取卡方檢驗。對遠隔組與鄰近組術后癲癇控制情況采取獨立樣本四格表的Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

手術達到SimpsonⅠ、Ⅱ級切除94例，SimpsonⅢ級切除22例，SimpsonⅣ級切除8例。接受腫瘤鄰近區域局部皮質切除40例，MST或低功率電灼術25例，同時接受局部皮質切除+MST或低功率電灼術者29例；腫瘤同側遠隔部位皮質切除3例，MST或低功率電灼術2例，皮質切除+MST或低功率電灼術2例。接受腫瘤對側前顳葉切除及顳葉內側結構切除1例（腦膜瘤術后8個月），腫瘤對側新皮層致癇皮質切除2例（腦膜瘤術后1年）；術前異常發放區域未處理者20例，其中5例患者手術切除腫瘤后再次皮層電極監測未見異常腦電發放。術后隨訪1～6年，平均2.5年，通過電話、門診隨訪癲癇控制情況：EngelⅠ級98例（79.0%），EngelⅡ級11例（8.9%），EngelⅢ級12例（9.7%），EngelⅣ級3例（2.4%）。達到SimpsonⅠ、Ⅱ級切除94例中EngelⅠ級+EngelⅡ級者87例（92.6%）。達到SimpsonⅠ/Ⅱ級切除后，92.6%患者癲癇控制滿意（EngelⅠ級+EngelⅡ級），而SimpsonⅢ/Ⅳ級切除者癲癇控制滿意率為73.3%，差異有統計學意義（P=0.009）。遠隔部位癲癇灶的存在或者處理不全將直接影響患者術后癲癇的療效，鄰近組患者術后癲癇控制滿意率（90.4%）較遠隔組（70.0%）高（P=0.023）。見表1、2。

3　討論

對于以癲癇為主要癥狀的腦膜瘤患者，目前國內很多神經外科醫師僅行單純的切除腫瘤而缺乏對癲癇的重視，這在沒有條件開展侵襲性顱內電極監測及術中皮層腦電監測的科室中更為常見，術后不少患者癲癇控制不良，生存質量差［1］，有研究表明術前神經系統缺陷術后改善或恢復與癲癇發作控制密切相關［2］。為此術中對潛在致癇灶的處理將變得至關重要。由于沒有證據證明癲癇與腫瘤的先后關系，如果癲癇的發生出現在腫瘤之前，兩者極可能無明確的關系，則癲癇存在獨立的發作起始區。臨床上大多數情況下會認為癲癇是由腫瘤引起，沒有去明確癲癇的真正起源。本組病例術前腦電圖檢查顯示16.1%的患者異常發放區域在腫瘤的遠隔部位，如單純的切除腫瘤，術前被忽略致癇灶將成為術后癲癇控制不佳的直接原因。有研究顯示約80%的術前有癲癇發作的患者腫瘤術后能達到無癲癇發作，但近20%的患者仍有癲癇發生或發展成新的致癲癇灶［3］，目前對腫瘤與癲癇的關系了解甚少，有多種不同假說，可能的解釋包括：壓迫周圍皮層引起局部刺激，微觀腫瘤侵襲和缺血性改變到微血管閉塞［4］。由腦膜瘤本身引起的癲癇，其異常發放多位于腫瘤鄰近的腦皮質。本組病例中104例（83.9%）的患者術前異常發放區域位于腫瘤鄰近皮質，部分患者癲癇發作起始區存在于遠隔部位甚至在腫瘤對側部位。新的研究表明術前患者癲癇持續性發作更可能受益于術前腦電監測［5］，術前腦電監測將成為手術方式的選擇的抉擇因素。實踐證明不能輕易地認為腦膜瘤與癲癇均存在相關性，術中僅切除腫瘤及處理鄰近區域皮質無疑將遺漏遠隔部位獨立的發作起始區，這將直接導致術后癲癇控制不佳。本組數據中3例患者術前在腫瘤的遠隔部位監測到獨立的發作起始，僅行腫瘤切除，癲癇控制不佳，呈習慣性發作，6個月～1年后接受致癇灶切除，術后癲癇控制良好。

表1　以癲癇為主要癥狀的腦膜瘤術后Engel分級Tab.1　Epilepsy as the main symptom of meningioma postoperative Engel grading composition ratio 例（%）

表2　遠隔組與鄰近組術后Engel分級Tab.2　Distant group and adjacent group postoperative Engel grade ratio 例（%）

以癲癇為主要癥狀的腦膜瘤患者術后影響癲癇療效的因素眾多，如腫瘤切除的程度，術中對潛在致癇灶的處理是否徹底，特別是對遠隔致癇灶的處理；DORZI等［6］報道表明術前癲癇病史是術后癲癇發作獨立危險因素。本組病例整體癲癇控制滿意率為87.9%，這與完整的術前評估密不可分。部分腫瘤受到局部解剖的限制不能達到徹底的切除甚至需要適當的殘留，由于殘余瘤體對局部腦組織的刺激仍然存在，這部分由腫瘤引起的繼發性癲癇患者術后癲癇療效將明顯降低。結合本組數據顯示，達到SimpsonⅠ/Ⅱ級切除后，92.6%的患者癲癇控制滿意（EngelⅠ級+EngelⅡ級），而SimpsonⅢ/Ⅳ級切除者癲癇控制滿意率為73.3%，差異有統計學意義（P=0.009）。可見腫瘤切除程度與術后癲癇控制的療效有確切的相關性，是術后癲癇強有力的預測因子。

由于存在一定比例的患者癲癇灶位于腫瘤的遠隔部位，甚至在腫瘤的對側；對這部分的患者的處理是困難的，要處理遠隔部位獨立的發作起始區需要另行手術切口完成，這對于患者來說是不容易接受的，同時由于癲癇網絡的存在，遠隔部位的癲癇發作可能同樣與腫瘤存在一定程度的相關性，在本組患者中有5例患者腫瘤切除后，原鄰近區域異常發放皮質再次皮層監測未見明顯的異常發放，這也給手術抉擇帶來困難。部分患者要求同時手術處理腫瘤及癲癇意愿明確，術后收到良好的效果。但這一處理方式存在一定程度的缺陷，不能被效仿，遠隔部位的皮層切除需慎重，需在術前監測到明確的發作起始前提下進行。但這部分患者如單純切除腫瘤，癲癇預后多較差，本組3例遠隔部位存在獨立發作起始患者，腫瘤切除術后癲癇控制不良，后經再次手術切除致癇灶后癲癇控制顯著改善。遠隔部位癲癇灶的存在或者處理不全將直接影響患者術后癲癇的療效，本組數據顯示鄰近組患者術后癲癇控制滿意率（90.4%）較遠隔組（70%）高（P=0.023），多由于在存在遠隔部位的癲癇患者，部分由于術前未能監測到發作期腦電圖，同時患者對另行手術切口處理致癇灶的抉擇困難、手術醫師對這一處理方式的合理性持質疑態度等因素有關。筆者認為以癲癇為主要癥狀的腦膜瘤患者術前需要充分評估是否存在遠隔部位的致癇灶，有必要提前讓患者及家屬預知癲癇的預后并充分尊重患者意愿，以降低醫療不良事件的發生。

MST通過切斷皮質間的橫向纖維聯系，達到抑制癲癇放電的形成與擴散目的，同時保留了縱向纖維，使皮質的主要功能不受影響，從而避免了術后偏癱、失語等并發癥。低功率電凝熱灼術與MST原理大致相當［7］，由于MST、低功率電凝熱灼術這些姑息性手術仍就存在一定程度的缺陷，理論上療效在臨床實際操作中不易精準地實現阻斷所有致癇灶的傳導；上述兩種術術方式的療效難以評價，因為很多病例接受上述術式的同時接受了切除性手術，這就不能明確手術效果是來自于MST及低功率電凝熱灼術，還是病灶切除性手術，還是兩者均有影響，其實用性及療效有限。而且解剖定位的Broca及Wernicke區并非不能切除，只有皮層電刺激定位為語言功能區才不能切除，同樣在肢體運動功能區性限制性切除，雖然術后出現功能障礙，多數數個月后消失。本研究在處理腫瘤鄰近異常發放的皮質時，在非功能區及鄰近功能區更多的多采取了局部皮質切除的術式及切除與MST或者低功率電凝熱灼術，在功能區采取了MST或者低功率電凝熱灼術。整體上術后87.9%的患者達到EngelⅠ級+EngelⅡ級療效，75.8%的患者達到SimpsonⅠ/Ⅱ級切除。DENG等［8］報道了26例腦膜瘤伴中央區癲癇術后療效，其中達到SimpsonⅠ級中有17例，Ⅱ級6例，Ⅲ級3例，但文中沒有術后癲癇發作情況的敘述。其腫瘤切除率較本組病例高，這可能與病例組成及技術層面差異有關，本組患者中部分腫瘤位于矢狀竇、天幕緣、蝶骨嵴等部位，無法達到廣泛的切除硬腦膜。

傳統觀點認為完全切除致癲病灶可能會導致癲癇發作停止，但往往盡管全切了MRI上所見的病灶，癲癇發作仍然持續存在；原因為病灶可能引起致癲病灶遠隔區域的腦組織一些細小的變化，而這些細小的變化是致癲的，對于這些患者來說，選擇性的切除MRI上的病灶不足以使癲癇發作完全停止；同時MRI在探測整個病灶時的敏感性方面存在差異，病灶周圍腦組織可能為病理學嚴重程度較輕的病變組織，盡管這些組織是致癲的，這在MRI上可能無法觀察到，由于不能切除MRI上不能觀察到的病變組織，因此術后不能有效的控制患者癲癇發作，目前7.0T MRI的使用有助于發現普通MRI無法顯示的腦組織微細結構的改變而發現潛在的致癇灶［9］。對大部分癲癇患者，神經影像學技術發現的結構性改變，致癲區就在它的鄰近部位，但也可在病變的遠隔部位。本組數據顯示絕大部分（83.9%）患者致癲區常在致癲病變鄰近的皮質內，如單純切除病變常無效果，應該切除病變和和鄰近皮質內的致癲區才會有效。故外科醫師不僅應切除一個鄰近的一個致癲病變，而且應該切除附近的致癲區，同時盡可能解決遠隔致癇灶，以期待優良的效果。

以癲癇為主要癥狀的腦膜瘤術后癲癇的預后有賴于術前盡可能明確腫瘤與癲癇關系：如是否為繼發性癲癇；癲癇發作是否為習慣性發作；癲癇發作是否存在獨立的發作起始區［10］。對于術前無癲癇發作的患者術后時常出現癲癇發作，這可能與手術對腦組織刺激、術區出血、腦組織移位、血流動力學改變、腫瘤切除后術區受壓迫的腦組織因血管充血水腫加重等繼發性反應有關。針對這部分患者術后易出現癲癇發作的因素有腫瘤位于運動區皮質、體積較大等［11］、部分切除及腫瘤進展［12］及腫瘤的分級，如低級別腦膜瘤術后癲癇發作率相對較低［13］。尤其是對凸面腫瘤，腫瘤全切是一種有效的保護因素［14］，本研究結果也證實了這一結論；有效的團隊合作和溝通、顯微鏡下精湛的手術技術、術中導航可能有助于降低術后的癲癇發作［15］。

本文僅從腫瘤、異常發放區兩方面來研究術后癲癇控制的情況。缺乏腦膜瘤病理分級及影像學等方面來分析術后癲癇發作情況。針對這種高度個體化的復合性疾病，如何能達到“腫瘤-癲癇-功能”三者平衡的最優解，尚需進一步的探索。

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