圍絕經期抑郁癥患者文拉法辛治療前后腦源性神經營養因子的變化

楊和增　單菲　李敏智

1深圳市康寧醫院、深圳市心理健康實驗室（廣東深圳 518020）；2深圳市鹽田區鹽港醫院婦產科（廣東深圳518083）

抑郁癥主要表現為心境低落、思維遲緩、意志減退，同時伴有認知功能的損害，病程持續2周以上。女性抑郁癥的患病率是男性的1.5～3.0倍，而圍絕經期女性是抑郁癥的高發人群之一。佩恩卵巢老化研究顯示，圍絕經期女性罹患抑郁癥比圍絕經期前增加了近3～5倍［1-2］。國內外尚未有圍絕經期抑郁癥患者抗抑郁藥治療前后腦源性神經營養因子（BDNF）變化的研究。本文以圍絕經期抑郁癥女性患者為研究對象，探討經文拉法辛治療前后BDNF水平變化情況，并觀察圍絕經期綜合征抑郁癥癥狀嚴重程度與BDNF的變化。

1　對象與方法

1.1研究對象對象為2013年6月至2014年5月我院門診圍絕經期抑郁癥女性患者及同期合作醫院體檢科的健康婦女，知情同意參加本研究，治療組及對照組各隨機入組40例。治療組入組標準：（1）圍絕經期出現抑郁癥，符合《精神障礙診斷與統計手冊》DSM?Ⅳ關于抑郁癥的診斷標準；（2）年齡40～60歲；（3）漢密爾頓抑郁量表24項版本（HAMD）評分≥17；（4）知情同意參加本研究。對照組入組標準：（1）經體檢未發現身體有疾病；（2）年齡40～60歲。兩組均符合排除標準：患有精神分裂癥、雙相障礙、焦慮障礙、腦器質性疾病及軀體疾病或有藥物濫用史，離異或喪偶等重大應激事件。

1.2入組情況治療組：平均年齡（47.38±5.17）歲，已婚39例，未婚1例，受教育年限（11.48±3.99）年，病程為（1.92± 0.71）年，文拉法辛治療劑量為（168.75±50.24）mg。正常對照組：平均年齡（47.58±4.89）歲，已婚40例，未婚0例，受教育年限（11.45±4.09）年，HAMD評分3.37±0.65。經正態分布檢驗，年齡、受教育年齡、文拉法辛治療劑量均符合正態分布。其中治療組與對照組的年齡、受教育年齡經t檢驗差異無統計學意義（P＞0.05），婚姻狀態經χ2檢驗，兩組差異不具有統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.3研究方法

1.3.1BDNF值的測定抽取試驗對象的空腹血清，采用聯免疫吸附法，測定BDNF的值。

1.3.2治療方法治療組采用文拉法辛膠囊（怡諾思，規格75 mg/粒或150 mg/粒，輝瑞公司產品），開始75 mg/d，1周根據病情及副作用調整至75～150 mg/d。對照組：未應用任何藥物。

1.3.3觀測指標對照組及治療組分別在入組時及（治療）4周后各評定1次HAMD及測定血清BDNF值。抑郁癥狀的量化評估前后兩次由精神科主治以上的醫師根據HAMD盲法評定。

1.4治療4周后HAMD評分減分率≥25%為有效組，減分率＜25%，計為無效組。

1.5統計學方法采用SPSS 22.0軟件。計量資料先檢驗是否符合正態分布，檢驗水準P＞0.05（雙側）為符合正態分布。符合正態分布的計量資料采用均值±標準差描述，采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料用中位數（四分位數）即M（P25，P75）描述，采用非參數檢驗的兩個獨立樣本檢驗，行Mann?WhitneyU檢驗，檢驗結果計算Z值及P值。計數資料使用χ2檢驗，進行分析比較；P＜0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1治療組與對照組的比較經正態分布檢驗，BDNF的測定值及治療組的HAMD評分均符合正態分布（P＞0.05），采用獨立樣本t檢驗；對照組及治療組治療后的HAMD評分不符合正態分布，采用非參數檢驗中的Mann?WhitneyU檢驗。BDNF值治療組在治療前低于對照組，治療后治療組有提升，雖稍低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組的HAMD評分治療后有下降，仍未恢復對照組水平（P＜0.05）。見表1。

2.2治療組中有效組與無效組的比較治療組有效組與無效組的分組統計后發現，經過治療后有效組的HAMD評分下降，BDNF值升高，差異具有統計學意義（P＜0.01）。無效組的HAMD評分下降，差異具有統計學意義（P＜0.01），BDNF下降差異不具有統計學意義。見表2。

3　討論

從結果可以看出圍絕經期抑郁癥經過文拉法辛膠囊治療后，病情好轉，可見治療后HAMD分數有效下降，BDNF值上升，與國內藥物或物理治療抑郁癥患者BDNF升高結果相類似［3-5］。同時我們可以發現有效組的HAMD前后減分具有統計學意義，伴隨著BDNF的測定值差異具有統計學意義的提高，而無效組的HAMD減分雖也有統計學意義，但不具有臨床意義，BDNF值雖有提高，但前后差異不具有統計學意義。另外血清BDNF值，無效組治療前后均低于有效組。

表1　文拉法辛治療前后焦慮抑郁評分及BDNF的變化Tab.1　Changes of anxiety and depression scores and BDNF before and after venlafaxiner treatment　±s

表1　文拉法辛治療前后焦慮抑郁評分及BDNF的變化Tab.1　Changes of anxiety and depression scores and BDNF before and after venlafaxiner treatment　±s

注：與治療前比較，a，Z=292.5，P ＜ 0.01；b，Z=671.5，P=0.21；c，t=-8.57，P ＜ 0.01；d，t=0.09，P=0.93

治療前組別治療組對照組t值或Z值P值HAMD評分33.85±6.60 2.00（1.00，3.00）0.00＜0.01 BDNF值（ng/mL）29.03±5.48 42.02±5.24-9.45＜0.01治療4周后HAMD評分20.00（12.75，31.00）a 3.00（1.25，4.00）b 0.00＜0.01 BDNF值（ng/mL）32.97±7.70c 41.99±5.18d-6.61＜0.01

表2　4周前后有效組與無效組的HAMD評分、BDNF值比較Tab.2　Comparison of BDNF values between effective and ineffective groups before and after 4 weeks ±s

表2　4周前后有效組與無效組的HAMD評分、BDNF值比較Tab.2　Comparison of BDNF values between effective and ineffective groups before and after 4 weeks ±s

注：與治療比較，e，t=6.461，P ＜ 0.01；f，t=7.64，P ＜ 0.01；g，t=-33.75，P ＜ 0.01；h，t=-1.42，P=0.17

治療前組別有效組無效組t值P值例數25 15 HAMD評分31.52±6.35 37.73±5.11-3.21＜0.01 BDNF值（ng/mL）32.03±93.97 24.03±3.70 6.32＜0.01治療4周后HAMD評分15.96±5.13e 33.33±4.53g-10.01＜0.01 BDNF值（ng/mL）38.04±4.11f 24.51±3.69h 10.45＜0.01

因此我們分析，文拉法辛膠囊治療后BDNF水平得到提升，抑郁癥狀得以改善，BDNF在圍絕經期抑郁癥中有著重要的作用。目前認為血清中的BDNF與腦中的BDNF水平呈正相關，血中BDNF水平可以代表腦內的BDNF水平。BDNF對神經元的再生、修復具有非常重要的作用，并與抑郁焦慮情緒、睡眠和食欲相關。焦慮癥、抑郁癥患者的焦慮抑郁癥狀的嚴重程度與BDNF水平相關，經抗抑郁藥物治療后焦慮癥或抑郁癥患者癥狀的改善也與BDNF相關，BDNF水平的下降可以導致海馬、杏仁核萎縮，加重抑郁癥狀［6-7］。無效組BDNF水平低下也可能與海馬有萎縮病變有關，導致治療短期不佳。

雌孕激素缺乏是圍絕經期綜合征的重要發病原因。針對于卵巢功能衰退，雌孕激素分泌減少是產生圍絕經期抑郁癥的重要原因，且性激素水平與抑郁的嚴重程度相關，臨床上多采取性激素替代治療［8-9］。性激素替代治療后BDNF水平有升高，從而圍絕經期綜合征癥狀得以改善［10］。雌激素與BDNF作用相近，通過拮抗興奮性氨基酸N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）毒性具有神經保護作用及抗抑郁焦慮作用，AGUIRRE等研究發現雌激素可能通過BDNF路徑發揮神經保護作用［11］，作用部位與抑郁、焦慮情緒等密切相關的海馬等顳葉內側結構相關［12］，而且雌激素、孕酮可提高BDNF的mRNA表達水平［13］。因此BDNF與性激素在改善抑郁的作用部位及機制上有相同的機制，且性激素改善圍絕經期抑郁癥狀的作用中比較重要的環節是通過提高BDNF來發揮作用［14-15］。本研究結果提示圍絕經期抑郁癥經文拉法辛治療后，可以提高BDNF水平，類似于性激素替代治療后BDNF水平得以提高，起到改善圍絕經期抑郁癥狀的作用。

因此在文拉法辛圍絕經期抑郁癥治療中，BDNF是其中重要的作用環節，BDNF水平提高的同時，抑郁癥狀明顯好轉，效果好壞也與BDNF水平相關，治療效果較差可能與BDNF水平提升較少有關。

［1］ALI A，YESUDAS K F，PALAYAT A M，et al.Depression and menopausal symptoms in perimenopausal women attending primary care［J］.J Evi Based Med Health，2017，4（44）：2677?2681.

［2］LI R X，MA M，XIAO X R，et al.Perimenopausal syndrome and mood disorders in perimenopause：prevalence，severity，relationships，and risk factors［J］.Medicine （Baltimore），2016，95（32）：e4466.

［3］高慧，吳悅娟.重復經顱磁刺激治療抑郁癥的療效分析及相關機制［J］.中國健康心理學雜志，2017，25（5）：641?644.

［4］陳小容，操軍，王俊，等.血漿腦源性神經營養因子水平與抑郁癥的相關性研究［J］.重慶醫科大學學報，2015，40（1）：66?69.

［5］黃興兵，黃雄，何紅波，等.難治性抑郁癥患者無抽搐電休克治療前后血清BDNF水平的動態觀察［J］.國際精神病學雜志，2016，43（2）：236?238，242.

［6］BAUDRY M，BI X，AGUIRRE C.Progesterone?estrogen inter?actions in synaptic plasticity and neuroprotection［J］.Neurosci?ence，2013，239（3）：280?294.

［7］王戈，任路.“腎腦相濟”電針療法對圍絕經期抑郁癥大鼠海馬BDNF、CREB的影響［J］.遼寧中醫雜志，2016，43（4）：858?860.

［8］THACKER H L.Assessing risks and benefits of nonhormonal treatments for vasomotor symptoms in perimenopausal and post?menopausal women［J］.J Womens Health（Larchmt），2011，20（7）：1007?1016.

［9］陳娟.圍絕經期及絕經后期婦女激素補充治療對心血管疾病的影響［J］.廣東醫學院學報，2012，30（6）：628?629.

［10］單菲，槐中美，楊和增，等.圍絕經期綜合征焦慮抑郁癥狀與腦源性神經營養因子的關系［J］.中國性科學，2013，22（7）：94?96.

［11］AGUIRRE C，JAYARAMANA，PIKE C，et al.Progesterone in?hibits estrogen?mediated neuroprotection against excitotoxicity by down?regulating estrogen receptor?β［J］.J Neurochem，2010，115（5）：1277?1287.

［12］CORVINO V，DI MARIA V，MARCHESE E，et al.Estrogen administration modulates hippocampal GABAergic subpopula?tions in the hippocampus of trimethyltin?treated rats［J］.Front Cell Neurosci，2015，70（9）：433.

［13］陳瓊，林麗英，唐曉華，等.雌二醇通過BDNF促進端腦神經細胞增殖與分化［J］.重慶醫學，2016，45（3）：323?325.

［14］DUMAN R S，MONTEGGIA L M.A neurotrophic model for stress?related mood disorders［J］.Biol Psych，2006，59（12）：1116?1127.

［15］HARRISBERGER F，SPALEK K，SMIESKOVA R，et al.The association of the BDNF Val66Met polymorphism and the hippo?campal volumes in healthy humans：a joint meta?analysis of pub?lished and new data［J］.Neurosci Biobehav Rev，2014，42（5）：267?278.