雷珠單抗的臨床應用進展

朱紅雨， 連治國，甘一迪，楊仲璠?，徐明波，童 玥

（1. 中國藥科大學生命科學與技術學院，江蘇 南京 210009；2.北京雙鷺藥業股份有限公司北京市重組蛋白及其長效制劑工程技術研究中心，北京 100049）

年齡相關性黃斑變性（Age-related macular degeneration，AMD）是一種因年齡增長導致的黃斑功能退行性疾病。AMD患者多為年齡在50歲以上的中老年人。此病可造成中心視力不可逆下降，進而可嚴重影響患者的生活質量。根據脈絡膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）是否出現，可將AMD分為干性AMD（萎縮型AMD，在晚期以脈絡膜毛細血管萎縮為特征）和濕性AMD（滲出型或新生血管型AMD，在晚期以CNV為特征）[1]。其中，濕性AMD患者較易發生視力受損。

臨床上主要通過抑制CNV的發生對濕性AMD患者進行治療。抑制CNV發生的方法包括激光光凝法、經瞳孔溫熱療法及光動力療法（Photodynamic therapy，PDT）。此類療法可通過激光照射產生的熱量燃燒血管，或利用在激光照射下光敏劑釋放的活性氧殺傷新生血管壁，以封閉新生血管[2]。PDT療法能夠選擇性阻塞病理性新生血管，而對神經視網膜和脈絡膜不造成傷害，因此，目前臨床上在對經典型CNV患者進行治療時經常采用此療法。然而，PDT是以維持患者的有效視力為目標的療法，僅能夠針對脈絡膜淺表面的血管進行治療，對深藏于脈絡膜組織中的血管無效，且采用PDT療法對濕性AMD患者進行治療后其病情的復發率較高[3]。

阻斷CNV的藥物療法主要是通過抑制血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）- 血管內皮生長因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）信號通路的激活而實現的。在應用此療法對濕性AMD患者進行治療時，可將拮抗VEGF或VEGFR的藥物經玻璃體注射并輸注至病變部位而發揮藥效，所用的藥物包括派加替尼鈉、貝伐單抗（標簽外用藥，其原本的適應證為轉移性結腸癌腫瘤）、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等。其中，雷珠單抗因具有可顯著改善視力的作用，迅速取代了派加替尼鈉及PDT，成為治療濕性AMD的首選藥物。使用雷珠單抗治療濕性AMD的成本昂貴，因此臨床人員積極探索了不同的雷珠單抗給藥方案，PDT聯合雷珠單抗給藥方案及個體化用藥方案等。本文對雷珠單抗給藥方案的發展、PDT聯合雷珠單抗治療AMD的可行性、基于不同患者在應用雷珠單抗進行治療時出現的不同癥狀與響應時間等因素考慮的個體化治療方案以及關于此藥的臨床應用效果與臨床試驗效果的差異等方面進行綜述。

1 雷珠單抗簡介

雷珠單抗是諾適得（Lucentis）的活性成分，最早由基因泰克開發。此藥為分子量48kDa的Fab片段，包括可降低免疫原性的非結合性人源化片段及鼠高親和力抗原決定簇兩部分[4]。雷珠單抗可通過阻斷VEGF與受體的結合以抑制眼部血管的形成，進而可延緩黃斑變性的惡化。

在最初進行雷珠單抗的研發設計時，Ferrara[5]等人考慮到了諸多的因素，其中最主要的因素為：1）雷珠單抗的給藥途徑。采用既定的給藥途徑后，此藥應僅抑制病變區域血管的生成而不影響本底水平VEGF的活性，并盡可能地減少系統暴露，以降低這種VEGF抑制劑導致全身性不良反應的幾率。因此，最終選擇玻璃體腔注射作為此藥的給藥途徑。2）雷珠單抗的藥物分子。（1）在經玻璃體注射雷珠單抗后，患者發生眼部感染的幾率較高。因此，雷珠單抗具有的藥物分子應能使其被用于高濃度的單劑量給藥，并應具有很強的VEGF抑制活性。（2）研究表明，在視網膜和脈絡膜之間存在一個特定的屏障。雷珠單抗的藥物分子應符合一定的大小，以確保其能夠穿透此屏障，并到達病變區域中。然而，脈絡膜和血液之間能進行物質交換，所以雷珠單抗應具有較短的半衰期，以保障在從病變區域進入血液循環后能夠盡快被人體代謝而避免發生系統暴露。因此，最終選擇了片段Fab來作為雷珠單抗的分子形式。實際上，雷珠單抗和貝伐單抗的Fab片段（Fab-12）均是對鼠源單抗muMAb A4.6.1進行噬箘體展示和氨基酸定點突變而獲得的。盡管雷珠單抗少了一半的結合位點，其與VEGF的結合活性卻更高。而且，Fab片段不會導致Fc引起的補體介導或存在細胞依賴的細胞毒效應。高濃度的單劑量給藥、與VEGF的高結合活性、在人體內代謝快等特點保證了雷珠單抗能充分抑制VEGF而不會對局部的視網膜血管乃至周身血管造成影響。雷珠單抗的血藥濃度為其眼部濃度的1/90000，遠在其能抑制VEGF生理活性的IC50濃度之下[6]。

在兩項試驗MARINA[7]和ANCHOR[8]中均證實，在采用每個月一次的給藥方案下，0.3 mg以及0.5 mg兩個劑量組的受試者（包括主要經典型CNV患者、次要經典型CNV患者及隱匿型CNV患者），在兩年的觀察期內其視力下降≤15個字母的比率高于假注射空白組受試者及PDT對照組受試者，且在兩年期內其未發生嚴重的不良反應。因此，雷珠單抗于2006年被FDA批準用于AMD的治療，之后其適應證不斷增加，逐漸被用于治療視網膜靜脈阻塞、糖尿病性黃斑水腫等疾病[6]。除了維持原本視力以外，在為隱匿型和經典型CNV患者應用雷珠單抗進行治療后，一部分患者的視力還得到了改善。雷珠單抗所導致的不良反應（如眼內壓升高、炎癥反應等）多為可控的、與注射操作不當相關的，而與其藥理作用無關，且較少引起嚴重的不良反應[7-8]。HORIZON[9]及SEVEN-UP[10]考察了參與MARINA、ANCHOR、FOCUS的受試者在接受兩年的治療后在4年[9]及7～8年[10]內其用藥的有效性和安全性，結果顯示，患者在從常規給藥轉變為低頻給藥時均出現了一定程度的視力下降，且在接受長時間的治療后其仍有一定的幾率發生視力下降。

雷珠單抗對AMD的改善作用主要包括提升視力、減少黃斑下的積液及降低中央視網膜的厚度。目前，國際上推薦的雷珠單抗給藥方案為：0.5 mg/次，1次/月，持續用藥2年，或1次/月，持續用藥3個月，然后依據每個月對患者病情進行監測的結果進行按需給藥[6]。雷珠單抗的價格過高且用藥頻繁，可使患者在用藥期間承受巨大的經濟負擔。而且，AMD患者在長期使用雷珠單抗進行治療時其用藥的安全性尚不明確。2011年，雷珠單抗被引入中國市場，其規格為10 mg/ml×0.2 ml。2017年，該藥被納入國家醫保目錄，其價格為5700元/支。目前，我國內只有北京諾華制藥有限公司在代理銷售雷珠單抗，無國內藥企的相關產品被引入市場。

2 雷珠單抗新治療方案的摸索

Rosenfeld等在一項PrONTO[11]研究中為40例AMD患者使用雷珠單抗進行治療，治療方案是：在前3個月，每月為患者注射一次雷珠單抗。此后，對患者進行定期的光學相干斷層掃描（Optical coherence tomography，OCT）監測。若發現患者視網膜的厚度增加至少100 μm、其視力下降至少5個字母、出現新的視網膜下積液、CNV及視網膜瘢痕，即對患者再次進行治療。經過一年的隨訪發現，這些患者在進行前3個月的治療后其視力獲得改善，在第12個月其視力未明顯下降，在其患眼中，有50%的患眼僅接受過3次的治療就獲得了理想的效果。該研究中雷珠單抗的給藥方案與ANCHOR和MARINA研究中雷珠單抗給藥方案取得的臨床效果很接近。在PrONTO研究中，受試者在第一年平均注射了5.6次的雷珠單抗，此后每年平均注射此藥4.3次[11-12]。盡管涉及的樣本量很小，但這項研究中按需給藥的方案在之后很多次研究中被廣泛使用，也被稱為PRN（Pro re nata）方案，且成為在英國通用的雷珠單抗給藥方案[13]。

為AMD患者采用雷珠單抗的PRN方案進行治療，能否取得與常規給藥方案（每個月給藥一次，持續用藥2年）相似的療效，其關鍵在于對患者進行3個月的連續給藥后必須對其病情進行嚴密的監測。與PrONTO研究不同的是，在HORZION[9]和SAILOR[14]研究中沒有對患者的病情每月進行監測。在進行PIER研究的第一年[15-16]直接為患者采取每季一次的給藥方案。在EXCITE[17]研究中盡管對患者的病情每個月進行了一次OCT監測，卻沒有根據監測情況對其進行再治療，而是直接為其采取每季一次的給藥方案。與PrONTO研究相比，這幾項研究中患者獲得的療效均較差。而HARBOR[18-19]、SUSTAIN[20]等采用光譜OCT技術對患者的病情進行監測，并根據監測結果對其進行相應的治療，因此PRN[18-20]組患者取得了理想的療效（接近于常規給藥方案的療效）。此外，對比SUSTAIN及PrONTO兩項研究中對患者進行再治療的標準可以發現，在PrONTO研究中更嚴格的再治療指標也使得其PRN方案的療效更好（更接近常規給藥方案的療效）。當然，這種療效上的差異也與SUSTAIN研究中受試群體基線更高的視網膜厚度有關。

在PRN方案中，為患者使用雷珠單抗進行兩次治療的間隔時間若太長會出現療效較差（不如常規給藥方案的療效）的情況，且每月對患者的病情進行監測可增加其治療成本。如何確定合適的雷珠單抗給藥間隔時間和對患者進行隨訪的周期，以保障對其進行抗VEGF治療的長期療效并能長期監測其用藥的安全性，開始受到研究人員的關注，治療-延伸方案（Treat and extend，T&E方案）[21,22]就是基于這樣的考慮提出的，并成為美國最通用的雷珠單抗給藥方案[23]。

T&E方案涉及OCT監測周期“以兩周為單位”的彈性變化情況[21]，也就是說，如果在當前監測周期未觀察到患者有血管滲漏等不良情況，則下個監測周期的時間增加兩周，依次類推；若在當前監測周期觀察到患者存在血管滲漏等不良情況，則下個監測周期的時間減少兩周。Nadim Rayess[22]等驗證了在實施PRN方案的基礎上采用T&E方案可降低對患者病情進行監測的次數且獲得相似的療效。盡管與單純采用PRN方案相比，在實施PRN方案的基礎上采用T&E方案為患者注射雷珠單抗的次數較多，但與常規的每月給藥方案相比其用藥次數更少，且能取得相似的療效。Freund等建議，應對AMD患者進行綜合熒光血管造影和OCT檢測，以根據檢測結果判定其新生血管組織相對于視網膜層的位置、對抗VEGF治療的敏感程度及發展趨勢，進而決定為其使用PRN方案還是T&E方案[23]。目前的臨床研究已經證實，采用T&E方案治療AMD能取得與其他給藥方案相當的療效[24]。

3 PDT聯合雷珠單抗治療方案的探索

PDT聯合雷珠單抗治療方案的優勢在于，PDT療法可作用于AMD患者的血管，而雷珠單抗可作用于VEGF分子。此外，雷珠單抗能拮抗對患者實施PDT造成的VEGF表達上調。聯用PDT與雷珠單抗治療AMD能發揮額外作用或協同作用，有可能減少患者的治療次數，降低治療成本[3,25]。

在FOCUS研究[26,27]中，研究人員對比分析了PDT聯合雷珠單抗療法與單純的PDT療法在治療主要經典型CNV方面的安全性和有效性。在該研究中，在為患者注射雷珠單抗或假注射此藥的前7天對其實施PDT，此后每3個月對其進行一次熒光血管造影檢查，在判斷其發生血管滲漏的情況后決定是否對其進行再次治療。經2年的隨訪發現，與采用PDT療法進行治療的患者相比，采用聯合療法進行治療的患者在平均視力、病變特征及接受PDT再治療的次數等方面均有明顯的優勢。這一研究結果與ANCHOR研究的結果相符合。在FOCUS研究中未設置雷珠單抗對照組，因此不能判斷對患者進行PDT聯合雷珠單抗治療的效果是否優于為其單用雷珠單抗進行治療的效果以及能否減少為其使用雷珠單抗進行治療的次數。而PROTECT研究[28]證實，為主要經典型和隱匿型CNV患者在同一天施行PDT和注射雷珠單抗注射液，可避免為其施行PDT后間隔7天再給藥（FOCUS研究中推薦的給藥方案）而引起的炎癥反應。一項涉及15例患者的小型試驗[29]及MONT BLANC研究[25]也證實，在同一天對CNV患者（包括主要經典型CNV患者、近經典型CNV患者和隱匿性CNV患者）施行PDT聯合雷珠單抗治療安全有效，且可迅速改善患者的視力[29]。

以上的研究結果證實，與單純應用雷珠單抗相比，采用PDT與雷珠單抗聯合療法具有非劣效性，但上述研究的缺點在于所涉及的樣本量過小。目前，臨床上仍需開展大樣本的隨機對照研究來確定此聯合療法的有效性、安全性以及這種療法能否為患者帶來明顯勝于單用雷珠單抗進行治療的效果[3,25,28]。此外，能否更有針對性地對更適合的群體施行PDT與雷珠單抗聯合療法及如何優化對患者施行PDT再治療的標準[25]，也值得我們繼續進行摸索。

4 其他的治療方案探索

4.1 基于經濟考慮的治療方案

成本效用分析已經成為臨床上指導用藥的標準之一，其目的在于利用有限的醫療資源使患者獲得的療效最大化。成本效用分析以質量調整壽命年（Quality-adjusted life year，QALY） 和 成 本 -效 益 比（Incremental costeffectiveness ratio，ICER）為主要的參照指標。Luis Javier及其同事指出[30]，在西班牙每年愿意支付費用為€30000/QALY的情況下，在治療AMD方面PDT療法是唯一能夠滿足兩年時間線處于該基線之下的治療方式，而在終生時間線上有74%的患者能夠滿足，其余26%的患者更適合應用雷珠單抗進行治療。在應用雷珠單抗治療AMD方面，當使用每月一次的給藥方案時其成本效用不如PDT療法；當使用PRN方案時其成本效用與PDT療法相當，然而其療效卻不如按月給藥的方案。

4.2 個體化治療方案

綜合多項臨床試驗的結果可以判斷，即使選用相似的受試者入選標準，不同的試驗所取得的結果也未必相同，而在同一試驗中患者的表現也有好響應、差響應以及不響應的區別[31-32]。不同的患者在年齡、病變特征、病變持續時間、基線視力等方面的差異將影響為其應用雷珠單抗進行治療的響應情況[31-32]。實際上，對患者使用雷珠單抗進行治療的過程中常會出現天花板效應和地板效應。天花板效應是指基線眼部特征（如視力水平、黃斑下積液情況）都表現良好的患者群體，在接受治療時會出現更大的視力下降幅度、更小的視力提升幅度或更晚的治療響應時間[9,13,25,31,33-35]。地板效應則反之。值得一提的是，基線視力過好或過差都可伴隨著非常高的ICER，前者是因為天花板效應，后者則是因為治療的難度加大[30]。這間接強調了對AMD患者的病情進行早期診斷和干預的重要性[15,16,34]。當然，CATT研究組[34]也指出，此類的早期預測指標不能作為決定對哪些群體進行治療而不對哪些群體進行治療的指標，畢竟所有的群體都可在使用雷珠單抗進行治療后獲得視力的改善。相反，這樣的指標可以用于患者和醫生對預期治療結果的調整，或用于定義臨床試驗的受試者入選指標，以期產生更好的治療效果。

此外，在對患者使用雷珠單抗進行治療的過程中還可出現早期響應和晚期響應。早期響應者被定義為相對于基線水平在治療3個月內視力提升≥15個字母的患者。晚期響應者被定義為在治療3個月內其視力提升＜15個字母，而到進行治療的第12個月其視力才提高到15個字母 的 患 者[36]。 在 ANCHOR、MARINA、PIER、SAILOR、HARBOR等研究納入的患者中均存在一定比例的晚期響應者[33,36]。Hariprasad[36]指出，PIER和SAILOR研究中晚期響應者的比例少于CATT以及HARBOR試驗中該類患者的比例。這說明，PIER和SAILOR研究缺乏相關的對再治療方案進行評估的指標，導致部分患者治療不足。這一情況說明了采取持續治療方案對于不敏感患者群體的必要性。晚期響應者的存在使對抗VEGF治療方案的評價復雜化。也就是說，在沒有能夠區分早期響應者和晚期響應者的指標之前，醫生需要花費更長的時間進行觀察，以判斷為患者群體使用的雷珠單抗治療方案造成其療效差異的原因是否是其響應程度的不同造成的，進而才能決定是繼續對其進行治療或更改用藥方案[33]。此外，為患者使用雷珠單抗進行治療后，其發生解剖學方面的改變往往早于其視力的改變[35]，RCOphths原則指出，醫生需要對使用雷珠單抗的患者視力功能和解剖學的改變同時進行監測并加以綜合評價，才能做出臨床決定[37]。

4.3 臨床實踐與臨床研究之間的差異

不少研究[13,38]報道了在臨床上使用雷珠單抗的實際效果不如對此藥進行臨床試驗時取得的效果，同時也指出以logMAR的變化情況（代替其視力的變化情況）判定患者視力的維持情況似乎顯得更加合理。臨床試驗的受試者往往符合一定的入選標準，其平均身體情況優于現實的患者群體，因此在接受臨床試驗后其平均視力情況更好，其不良反應的發生率和死亡率均更低[13]。而在為現實中的患者群體選用雷珠單抗治療方案時往往有著更寬的入選標準，在其接受治療時有著更明顯的天花板效應和地板效應，其出現的弱響應也更多[38-39]。此外，現實患者群體治療次數和隨訪監測次數的減少[13]、在隨訪過程中對其病情監測手段的靈敏度與充分性不足[38]等因素也與為其應用雷珠單抗進行治療的效果更差有關。此外，在臨床試驗中未能監測到的不良反應在現實跟蹤中很有可能被監測到，因此現實患者群體常見不良反應的發生率或許會高于臨床試驗中的受試者。Mark[39]等發現，FRB-MARINA群體對于應用雷珠單抗進行治療的響應情況接近于MARINA群體，而FRBALL群體的相關響應情況不如這兩個群體。這一情況也說明了現實患者群體和臨床試驗受檢者的不匹配。

5 結語

用雷珠單抗治療AMD的效果確切，這已經是不爭的事實。但此療法昂貴的治療成本及因患者的個體差異而造成療效不均一的報道，證實了采用新的治療方案及對患者群體進行全面的分析以實現個性化治療的必要性。

在對使用雷珠單抗進行治療的患者發生解剖結構變化和視力變化的情況進行嚴格監測的前提下，為其實施PRN方案能取得接近于每月給藥方案的療效。然而就目前已獲得的研究成果來看，與采用PRN方案相比，采用雷珠單抗每月給藥方案對患者進行治療的臨床效果更好。在多項試驗中，將AMD患者使用雷珠單抗的方案從每月給藥方案轉變為PRN方案時其均會出現一定的視力下降[15,18-20]。臨床使用者需要對療效和成本進行權衡分析，以決定為患者具體采取哪種方案進行治療。對再治療標準的優化也許能讓現有的PRN方案取得更接近每月給藥方案的療效，這一方法也適用于改善PDT聯合雷珠單抗治療方案。如何在保證療效的情況下，降低對用藥者進行病情監測的次數也值得我們加以探索[18]。此外，現實患者群體和臨床試驗受檢者使用雷珠單抗進行治療效果的差異不容忽視，臨床試驗中受試者出現的不良反應將在現實患者群體中被放大，因此我們仍需要更多關于長期應用雷珠單抗安全性的研究數據。

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