重癥監護室的患者發生侵襲性肺部真菌感染的危險因素及對此病進行診斷的方法

簡萬均，舒艾婭，唐中建

（重慶市涪陵中心醫院重癥醫學科，重慶 408000）

侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI）是指真菌侵入人體的肺泡組織和血液中，并在肺泡組織和血液中大量的生長繁殖，最終導致機體出現組織損害、器官功能衰竭或嚴重炎癥反應的一種病理生理過程[1]。該病可分為原發性侵襲性肺部真菌感染和繼發性侵襲性肺部真菌感染兩種類型。臨床研究表明，重癥監護室的患者發生侵襲性肺部真菌感染的幾率相對較高。有統計數據顯示，近年來，隨著我國人口老齡化進程的加快，重癥監護室的老年患者日益增多，從而導致侵襲性肺部真菌感染的發病率逐年升高[2]。誘發侵襲性肺部真菌感染的真菌主要有白色念珠菌、曲霉菌、隱球菌、接合菌（主要指毛霉）和肺孢子菌等。其中，白色念珠菌和曲霉菌是誘發該病的主要菌種[3]。侵襲性肺部真菌感染患者的臨床表現缺乏特異性。目前，臨床上診斷該病的最有效方法是進行肺穿刺活檢。但由于重癥監護室患者的體質較弱、身體機能較差，故對其進行肺穿刺活檢的難度較大[4-7]。在本文中，筆者主要研究重癥監護室的患者發生侵襲性肺部真菌感染的危險因素及對此病進行診斷的方法。

1 重癥監護室的患者發生侵襲性肺部真菌感染的危險因素

1.1 總結重癥監護室的患者發生侵襲性肺部真菌感染危險因素的臨床意義

重癥監護室的患者一旦發生侵襲性肺部真菌感染，就會加重其病情，延長其入住重癥監護室的時間，嚴重時甚至可致其死亡。相關的統計數據顯示，侵襲性肺部真菌感染已成為導致重癥監護室患者死亡的第二大疾病[8]。總結重癥監護室的患者發生侵襲性肺部真菌感染的危險因素，能提高臨床工作者對該病的認識水平，并能最大限度地降低此類患者發生侵襲性肺部真菌感染的幾率。

1.2 重癥監護室的患者發生侵襲性肺部真菌感染的危險因素

導致重癥監護室的患者發生侵襲性肺部真菌感染的危險因素主要有以下幾個：年齡偏大、病情危重、血清白蛋白的水平偏低、存在多器官功能不全、合并有糖尿病、接受氣管切開術、合并有慢性阻塞性肺疾病（COPD）、長時間進行機械通氣、合并有Ⅱ型呼吸衰竭、留置導尿管、長期應用廣譜抗生素及留置中心靜脈導管等[7]。對上述危險因素進行Logistic回歸分析的結果顯示，合并有糖尿病、血清白蛋白的水平偏低、長期應用廣譜抗生素、合并有Ⅱ型呼吸衰竭及長時間進行機械通氣是導致重癥監護室的患者發生侵襲性肺部真菌感染的獨立危險因素[8-11]。另外，有研究表明，重癥監護室的兒童使用抗生素和激素的時間過長也容易導致其發生侵襲性肺部真菌感染。

2 診斷侵襲性肺部真菌感染的方法

目前，臨床上診斷侵襲性肺部真菌感染的方法主要有進行影像學檢查、實驗室檢查、分子生物學檢查及組織病理學檢查等。

2.1 進行影像學檢查

對侵襲性肺部真菌感染患者進行X線檢查或CT檢查，可見其肺部存在以下改變：1）肺炎樣改變。可見患者的支氣管兩側分布著片狀陰影或紋理增粗的陰影，這些陰影主要分布在其肺下葉內。2）肺膿瘍或炎性腫塊樣表現。可見患者的肺葉內有空洞樣陰影或球形陰影。3）胸膜炎樣表現。可見患者的肺葉內出現胸膜增厚征或胸腔積液征。4）球形陰影樣改變。可見患者的肺門處出現球形陰影。另外，對曲霉菌感染所致侵襲性肺部真菌感染患者進行X線檢查或CT檢查，還可見其近胸膜處存在較多的高密度結節，且這些結節的直徑通常大于1 cm，并伴有暈征、肺大葉實變征等。臨床研究表明，用X線檢查或CT檢查診斷侵襲性肺部真菌感染的準確率、敏感性及特異性均較低[12]。

2.2 進行實驗室檢查

2.2.1 涂片染色鏡檢 進行涂片染色鏡檢是目前國內外診斷真菌感染的有效方法之一。臨床研究表明，對侵襲性肺部真菌感染患者進行涂片染色鏡檢，可明確其感染的真菌類型（如粗球孢子菌、卡式肺孢子菌、曲霉菌、隱球菌及接合菌等）。但臨床上在對該病患者進行真菌涂片染色鏡檢時，標本污染的發生率較高，因此誤診率相對較高。另外，即使對侵襲性肺部真菌感染患者進行真菌涂片染色鏡檢的結果呈陰性，也無法排除其標本中有真菌存在，故診斷的敏感性較低。

2.2.2 真菌培養檢查 對侵襲性肺部真菌感染患者進行真菌培養檢查，既能直接地觀察到其體內病原菌的生長狀態，明確其感染的真菌類型，還能對其所感染的真菌進行藥敏實驗，指導臨床合理用藥。對該病患者進行真菌培養的標本主要來自其胸水、痰液、血液、支氣管肺泡灌洗液及胸腔積液等。通常情況下，若在患者的血液標本中培養分離出念珠菌、新型隱球菌、組織胞漿菌及鐮刀霉菌，即可作為診斷其患有侵襲性肺部真菌感染的有效指標之一。若在其支氣管肺泡灌洗液和胸腔積液標本中培養分離出上述真菌，也可作為診斷其患有侵襲性肺部真菌感染的有效指標之一。目前，臨床上對侵襲性肺部真菌感染患者進行真菌培養檢查仍存在不少缺點，如檢查的耗時較長（進行真菌培養的時間為2～4周）、診斷的敏感性較低等。2008年，美國感染學會（IDSA）編制的念珠菌病診治指南[14]中明確規定，進行真菌培養檢查具有培養費時、診斷的敏感性低等缺點，不能作為早期診斷侵襲性肺部真菌感染的主要手段。另外，Patterson等[15]也認為進行真菌培養檢查不能作為診斷侵襲性肺部真菌感染的主要方法。

2.2.3 血清學檢測

2.2.3.1 （1-3）-β-D-葡聚糖試驗（BG試驗） 美國FDA已經批準將進行BG試驗作為診斷侵襲性肺部真菌感染的輔助手段之一[16-18]。臨床研究表明，若患者體液中（1-3）-β-D-葡聚糖的水平異常升高，則表示其可能患有侵襲性肺部真菌感染。目前，臨床上主要采用Fungitec G試劑和Glucatell試劑對侵襲性肺部真菌感染患者體液中（1-3）-β-D-葡聚糖的水平進行檢測。用Fungitec G試劑對該病患者進行（1-3）-β-D-葡聚糖檢測的結果若＞20 pg／mL，則表示其檢測的結果呈陽性。用Glucatell試劑對該病患者進行（1-3）-β-D-葡聚糖檢測的結果若＞60 pg／mL，則表示其檢測的結果呈陽性。臨床研究表明，對由白色念珠菌、曲霉菌感染所致的侵襲性肺部真菌感染患者進行（1-3）-β-D-葡聚糖檢測的陽性率高于對由隱球菌感染所致的侵襲性肺部真菌感染患者進行（1-3）-β-D-葡聚糖檢測的陽性率。另外，有學者指出，連續監測侵襲性肺部真菌感染患者體內（1-3）-β-D-葡聚糖的水平，可實時了解對其進行抗真菌治療的效果[19]。

2.2.3.2 半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）試驗（GM試驗） 進行GM試驗主要用于診斷由曲霉菌感染所致的侵襲性肺部真菌感染。臨床研究表明，對由曲霉菌感染所致的侵襲性肺部真菌感染患者進行GM試驗的結果表明，用此試驗對該病進行診斷的敏感性為67%～100%，特異性為81%～98%[20]。目前，我國主要采用酶聯免疫吸附實驗法（ELISA法）對此類患者血液中半乳甘露聚糖的水平進行檢測。用ELISA法對此類患者進行半乳甘露聚糖檢測的結果若＞0.5 ng／mL，則表示其檢測的結果呈陽性。還有學者指出，用乳膠凝集法對此類患者血液中半乳甘露聚糖的水平進行檢測的敏感性也較高。另外，除了在此類患者的血液中能檢測到半乳甘露聚糖外，還可在其支氣管肺泡灌洗液中檢測到半乳甘露聚糖。有學者[21-22]指出，對曲霉菌感染所致侵襲性肺部真菌感染患者支氣管肺泡灌洗液中半乳甘露聚糖的水平進行檢測的敏感性高于對其血液中半乳甘露聚糖的水平進行檢測的敏感性。

2.2.3.3 隱球菌乳膠凝集試驗 進行隱球菌乳膠凝集試驗主要用于診斷由隱球菌感染所致的侵襲性肺部真菌感染。臨床研究表明，進行隱球菌乳膠凝集試驗診斷隱球菌感染所致侵襲性肺部真菌感染的敏感性約為80%[23-24]。

2.3 進行分子生物學檢查

2.3.1 聚合酶鏈式反應（PCR）試驗 PCR試驗是一種用于放大和擴增特定DNA片段的分子生物學技術。Cuenca 等[25]指出，對侵襲性肺部真菌感染患者進行PCR試驗，既能較為準確地診斷其病情，明確其感染的真菌類型，還能對其所感染的真菌進行藥敏實驗，指導臨床合理用藥。

2.3.2 分子探針技術、隨機擴增DNA多態性（RAPD）技術、DNA指紋圖譜技術、限制性片段長度多態性（RFLP）分析技術 探針技術、RAPD技術、DNA指紋圖譜技術及RFLP分析技術等生物學檢測技術是近年來臨床上用于診斷侵襲性肺部真菌感染的新興技術。臨床研究表明，用以上技術診斷侵襲性肺部真菌感染，具有操作簡便及耗時短等優點，但診斷的準確率一般[25-26]。

2.4 進行組織病理學檢查

進行組織病理學檢查是目前臨床上診斷侵襲性肺部真菌感染的最有效方法。但對該病患者進行組織病理學檢查需對其實施肺穿刺活檢，而重癥監護室的侵襲性肺部真菌感患者的體質較弱，且普遍存在器官功能障礙或凝血功能障礙等情況，因此多數患者對肺穿刺活檢均難以耐受[27-28]。

3 討論

侵襲性肺部真菌感染是重癥監護室患者的常見病。合并有糖尿病、血清白蛋白的水平偏低、長期應用廣譜抗生素、合并有Ⅱ型呼吸衰竭及長時間進行機械通氣是導致重癥監護室的患者發生侵襲性肺部真菌感染的獨立危險因素。目前，臨床上診斷侵襲性肺部真菌感染的方法主要有進行影像學檢查、實驗室檢查、分子生物學檢查及組織病理學檢查等。

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