胃癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床病理特征及預后影響因素分析

范志松 ，邢棟 ，左靜 ，王龍 ，齊永霞 ，李瑞曉 ，呂冬婕 ，

（1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河北 石家莊 050011；2.河北省人民醫(yī)院 骨一科，河北 石家莊 050051；3.河北省定州市人民醫(yī)院 腫瘤科，河北 定州 073000；4.河北省邢臺市隆堯縣醫(yī)院 胸外腫瘤科，河北 邢臺 055350；5.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院 放五科，河北 石家莊 050011）

胃癌為我國最常見惡性腫瘤之一，居我國腫瘤發(fā)病譜第2位、腫瘤死因譜第3位。2010年我國胃癌發(fā)生率為30.77/10萬，占全部惡性腫瘤發(fā)病13.08%[1]。胃癌常見的轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)、肝臟、腹膜及肺，而胃癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低。目前我國關(guān)于胃癌骨轉(zhuǎn)移研究報道較少。本研究回顧性分析了139例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特點及預后影響因素，并對國內(nèi)外胃癌骨轉(zhuǎn)移研究相關(guān)文獻進行了復習。

1　資料與方法

1.1　一般資料

選取2005年5月18日-2015年10月15日于河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院、河北省人民醫(yī)院、定州市人民醫(yī)院及隆堯縣醫(yī)院收治的胃癌骨轉(zhuǎn)移患者139例。其中，男性113例、女性26例；年齡32～79歲，中位年齡62歲。所有患者均經(jīng)過胃鏡活檢或術(shù)后病理確診為胃癌，并經(jīng)過X射線、CT、單光子發(fā)射電子計算機斷層掃描(emission computed tomography，ECT)及MRI或正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(positron emission computed tomography，PET-CT)檢查證實存在骨轉(zhuǎn)移。

1.2　隨訪

通過定期門診或住院復查、電話或信件進行隨訪。院外期間每3個月隨訪1次，隨訪終點為死亡，隨訪截止時間為2016年2月15日。隨訪時間3～71個月，中位隨防時間39個月。

1.3　統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21統(tǒng)計軟件，采用Kaplan-Meier法計算生存率，采用Cox比例風險模型進行單因素預后分析，將單因素分析有統(tǒng)計學意義的進行多因素分析，最終確立影響生存預后的獨立影響因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1　胃癌患者骨轉(zhuǎn)移的特點及治療情況

139例患者中15例（10.1%）為同時性骨轉(zhuǎn)移，即胃癌確診同時發(fā)現(xiàn)存在骨轉(zhuǎn)移，124例（89.9%）為異時性骨轉(zhuǎn)移，即骨轉(zhuǎn)移發(fā)生于確診胃癌后的任何時間。95.7%（133例）患者為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移同時伴有骨轉(zhuǎn)移，4.3%（6例）為單獨骨轉(zhuǎn)移而不伴有其他部位轉(zhuǎn)移。常見的骨轉(zhuǎn)移部位為脊柱，其中胸椎和腰椎轉(zhuǎn)移占到90.6%(126例)，骨盆轉(zhuǎn)移占36.7%（51例）,肋骨轉(zhuǎn)移占25.2%（35例），其他偶見轉(zhuǎn)移部位包括股骨、肱骨等。隨著TNM分期的升高，胃癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率逐漸增多，按照第7版美國癌癥聯(lián)合委員會分期對患者行病理TNM分期。其中，Ⅰ期12例(8.6%)，Ⅱ期21例(15.1%)，Ⅲ期42例(30.2%)，Ⅳ期64例(46.0%)。10.8%（15例）為Her-2陽性，55.4%（77例）為Her-2陰性，33.8%（47例）為Her-2表達情況不詳。

139例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者中81例（58.3%）在發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后行姑息性化療，91例（65.5%）行雙膦酸鹽治療，17例（12.2%）接受骨轉(zhuǎn)移灶放療，8例（5.8%）行骨科手術(shù)治療，48例（34.5%）發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后未接受任何治療。

本研究中69例（49.6%）患者曾行根治性手術(shù)治療，接受胃癌根治性手術(shù)患者確診骨轉(zhuǎn)移平均時間為術(shù)后29個月，接受姑息性治療患者確診骨轉(zhuǎn)移平均時間為確診胃癌后6個月。

2.2　影響胃癌骨轉(zhuǎn)移患者生存期的因素

139例患者中位生存時間15.1個月，確診骨轉(zhuǎn)移后患者中位生存時間為5.7個月。同時性骨轉(zhuǎn)移患者中位生存期6.1個月，異時性骨轉(zhuǎn)移患者中位生存期17.9個月。單因素分析顯示TNM分期、骨轉(zhuǎn)移后ECOG評分、同時或異時性骨轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移后是否化療及雙膦酸鹽治療影響胃癌患者總生存期（P＜0.05），而患者年齡、骨轉(zhuǎn)移后ECOG評分、骨轉(zhuǎn)移后是否化療以及雙膦酸鹽治療影響胃癌患者骨轉(zhuǎn)移后生存時間（P＜0.05）（見表1、2）。對影響胃癌骨轉(zhuǎn)移患者預后單因素變量進行COX多因素回歸分析，結(jié)果顯示：TNM分期、同時性或異時性骨轉(zhuǎn)移、是否化療及是否雙膦酸鹽治療是影響胃癌患者總生存期的獨立預后因素（P＜0.05）（見表3），而骨轉(zhuǎn)移后是否接受化療是影響患者骨轉(zhuǎn)移后生存期的獨立預后因素（見表4和附圖）。

表1　胃癌骨轉(zhuǎn)移患者總生存期單因素分析參數(shù)

表2　胃癌骨轉(zhuǎn)移患者骨轉(zhuǎn)移后生存期單因素分析參數(shù)

表3　胃癌骨轉(zhuǎn)移患者總生存時間的Cox多因素回歸分析

表4　胃癌患者骨轉(zhuǎn)移后生存時間的Cox多因素回歸分析

附圖　骨轉(zhuǎn)移后化療對患者生存時間的影響

3　討論

胃癌骨轉(zhuǎn)移主要為溶骨性轉(zhuǎn)移，其次為混合性，成骨性轉(zhuǎn)移所占比例最少[3，6]。國外研究顯示胃癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為0.9%～10.0%，我國胃癌患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為2.7%～14.2%，約28.0%～37.5%在確診胃癌時即發(fā)現(xiàn)存在骨轉(zhuǎn)移[2-6]。胃癌骨轉(zhuǎn)移患者男女比例約為3∶1，發(fā)病平均年齡多＜60歲，年齡輕為胃癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨立預測因子，并為患者預后不良因素之一[2-5]。隨著腫瘤TNM分期的升高，胃癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率逐漸增多[5，9]。而隨著腫瘤浸潤深度的增加，胃癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的時間逐漸縮短。腫瘤浸潤深度為T1和T2的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的中位時間分別為65個月和22個月，T3和T4患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的時間中位分別為9個月和6個月[3]。

低分化腺癌是進展期胃癌骨轉(zhuǎn)移的危險因素，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者胃癌病理類型約60.8%～83.0%為低分化腺癌，其次為印戒細胞癌（27.85%）[2，4-5]。根據(jù)國外研究，骨轉(zhuǎn)移患者胃癌病理Lauren分型中38.9%為腸型,33.7%為彌漫型，27.4%為混合型和未分化型，而我國研究顯示發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者的病理類型主要為彌漫型胃癌（55.7%），其次為腸型（29.9%）和混合型胃癌（14.4%）[3，6]。在確診骨轉(zhuǎn)移時分別有40.0%、31.3%、31.8%和12.4%的胃癌患者出現(xiàn)乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、癌胚抗原及血清鈣的升高[2，6]。KIM等[4]認為年齡＜65歲、組織學類型為印戒細胞癌或者為低分化腺癌伴有印戒細胞癌成分、腫瘤組織占據(jù)＞2/3胃組織、伴有胸膜轉(zhuǎn)移、伴有腹膜轉(zhuǎn)移及血小板＜100×103/L或堿性磷酸酶升高為轉(zhuǎn)移（或復發(fā)）性胃癌患者初診時伴有骨轉(zhuǎn)移的預示因素。

胃癌患者骨轉(zhuǎn)移最常見部位為脊柱，其中胸椎和腰椎等脊柱轉(zhuǎn)移占到86%～95%，骨盆轉(zhuǎn)移約占29%～53%,肋骨轉(zhuǎn)移約占50%[2，6]。20.6%～31.4%患者為單獨骨轉(zhuǎn)移，而不伴有其他部位轉(zhuǎn)移[2-5]。胃癌根治術(shù)后患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移約87%發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)，術(shù)后到確診骨轉(zhuǎn)移平均時間為14～16個月，而未手術(shù)的晚期胃癌從診斷胃癌到發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的平均時間為8個月[2-4]。骨轉(zhuǎn)移是胃癌患者預后不良因素之一，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后患者中位生存期僅為5～6個月，化療可延長骨轉(zhuǎn)移患者的生存時間[2，4，12]。骨轉(zhuǎn)移后接受姑息化療患者中位生存期為7個月，接受最佳支持治療患者中位生存期為3.1個月，接受唑來膦酸治療患者中位生存期為10.1個月[2]。KIM等[4]研究發(fā)現(xiàn)同時性骨轉(zhuǎn)移患者接受化療后生存期(6.9個月)較未接受化療患者明顯延長(2.1個月)。無論ECOG評分或者化療療效如何，胃癌骨轉(zhuǎn)移患者均可從化療中獲得生存獲益，延長生存時間[4，12]。

目前我國關(guān)于胃癌骨轉(zhuǎn)移患者預后的研究很少。張輝等[8]發(fā)現(xiàn)胃癌骨轉(zhuǎn)移患者1、2及3年生存率分別為9.1%、3.0%和1.5%。鐘華強等[6]研究發(fā)現(xiàn)胃癌骨轉(zhuǎn)移患者中位生存期為6.3個月，1年生存率為23.7%，其中合并其他部位轉(zhuǎn)移、ECOG評分和化療是影響胃癌骨轉(zhuǎn)移患者生存的獨立因素。筆者的研究顯示，胃癌骨轉(zhuǎn)移患者中約有10.1%為胃癌確診時發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，僅有4.3%為單獨骨轉(zhuǎn)移而不伴有其他部位轉(zhuǎn)移，常見的骨轉(zhuǎn)移部位為脊柱，骨盆轉(zhuǎn)移和肋骨。在確診骨轉(zhuǎn)移后胃癌患者生存期縮短，中位生存時間僅為5.7個月，且異時性骨轉(zhuǎn)移患者生存期長于同時性骨轉(zhuǎn)移患者，說明骨轉(zhuǎn)移多發(fā)生于胃癌病程晚期，一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，提示患者預后差，化療可延長患者骨轉(zhuǎn)移后的生存時間。由于胃癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，因此全身骨顯像不作為胃癌患者常規(guī)復查項目，且受限于經(jīng)濟條件，患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移癥狀后也很少及時就診，導致很多患者診治延誤。此外，骨轉(zhuǎn)移多發(fā)生于胃癌晚期，常合并多臟器轉(zhuǎn)移，因此確診骨轉(zhuǎn)移后患者治療耐受性和治療意愿降低，也可能是導致胃癌骨轉(zhuǎn)移患者預后不佳的因素。

胃癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率較低，常不為臨床醫(yī)生所重視，國內(nèi)外有關(guān)胃癌骨轉(zhuǎn)移的大型研究亦較少。對于分期較晚的低分化腺癌患者，當伴有血清堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶和癌胚抗原升高時，應(yīng)注意篩查患者是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。由于化療能延長患者的生存時間，故對于胃癌骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)采取積極的治療措施。總之，胃癌骨轉(zhuǎn)移患者預后差，應(yīng)受到臨床醫(yī)生的足夠重視，并采取積極的治療措施延長患者生存期。

參 考 文 獻：

[1]鄭朝旭, 鄭榮壽, 張思維, 等. 中國2010年胃癌發(fā)病與死亡分析[J]. 中國腫瘤, 2014, 23(10): 795-800.

[2]TURKOZ F P, SOLAK M, KILICKAP S, et al. Bone metastasis from gastric cancer: the incidence, clinicopathological features,and in fluence on survival[J]. J Gastric Cancer. 2014, 14(3): 164-172.

[3]SILVESTRIS N, PANTANO F, IBRAHIM T, et al. Natural history of malignant bone disease in gastric cancer: final results of a multicenter bone metastasis survey[J]. PLoS One, 2013, 28; 8(10):DOI: 10.1371/journal.pone.0074402.

[4]KIM Y J, KIM H, KIM J W, et al. Gastric cancer with initial bone metastasis: distinct group of diseases with poor prognosis[J]. Eur J Cancer. 2014, 50(16): 2810-2821.

[5]肖必文. 胃癌術(shù)后36例骨轉(zhuǎn)移的分析[J]. 中國腫瘤臨床, 2002,29(7): 471-473.

[6]鐘華強, 張慧卿, 蘆珊, 等. 胃癌骨轉(zhuǎn)移97例臨床病理分析[J].中華腫瘤防治雜志. 2015, 22(5): 373-377.

[7]PARK H S, RHA S Y, KIM H S, et al. A prognostic model to predict clinical outcome in gastric cancer patients with bone metastasis[J].Oncology, 2011, 80(1-2): 142-150.

[8]張輝, 張汝鵬, 李防璇, 等. 胃癌骨轉(zhuǎn)移的臨床病理特征及預后分析[J]. 中華胃腸外科雜志, 2013, 16(4): 354-357.

[9]彭盛梅, 譚曉丹, 謝永雙. 25例胃癌骨轉(zhuǎn)移核素全身骨顯像特點分析[J]. 中華醫(yī)學影像技術(shù), 2011, 27(1): 204-205.

[10]宋開茂, 楊曉蘭, 趙明澤. 胃癌下頜骨轉(zhuǎn)移一例報告[J]. 臨床誤診誤診, 2010, 23(8): 800.

[11]ERMI? F, ERKAN M E, BESIR F H, et al. Osteoblastic metastasis from signet ring cell gastric cancer in a young male[J]. Turk J Gastroenterol, 2014, 25(Suppl 1): 284-286.

[12]NAKAMURA K, TOMIOKU M, NABESHIMA K, et al.Clinicopathologic features and clinical outcomes of gastric cancer patients with bone metastasis[J]. Tokai J Exp Clin Med, 2014,39(4): 193-198.