血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平聯合檢測在COPD合并肺心病患者病情評估中的應用價值

孫立燕　張珍珍　王　瑩　丁　會　

(吉林大學第一醫院呼吸內科，吉林　長春　130021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)致殘率和致死率較高，主要臨床特點為不完全性可逆的氣流受限、患者肺功能進行性下降。慢性肺心病是COPD晚期常見并發癥之一，研究顯示〔1〕，約有25%的患者在8～12年內進展為慢性肺心病，且部分患者可因感染或病情進展引發心力衰竭。目前研究認為〔2〕，氧化-抗氧化平衡的失調，氧化應激水平顯著升高和炎癥介質水平的增高是導致患者肺血管重塑和不完全性可逆的氣流受限的主要原因。以往研究顯示〔3〕，腫瘤壞死因子(TNF)-α、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、N端前腦鈉肽(NT-proBNP)、B型腦鈉肽(BNP)等血清因子與COPD的發生和發展關系密切，且與COPD患者的心功能具有一定的相關性。本研究旨在探討血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平聯合檢測在COPD合并肺心病患者病情評估中的應用價值。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2013年9月1日至2015年3月26日于吉林大學第一醫院診治的COPD合并肺心病患者88例設為病例組，均符合2007年中華醫學會呼吸分會慢性阻塞性肺疾病組修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中關于COPD的診斷標準及1977年肺心病會議制定的慢性肺心病診斷標準〔4〕。其中男48例，女40例，年齡54～72〔平均(65.8±12.4)〕歲，病程3～18〔平均(14.8±8.6)〕年。按照心功能分級將病例組分為4個亞組，其中Ⅰ級26例，Ⅱ級34例，Ⅲ級16例，Ⅳ級12例。同期COPD不合并肺心病患者40例設為對照組，其中男26例，女14例，年齡55～76〔平均(65.4±11.9)〕歲。排除有急性肺心病及有心胸手術史者、合并有其他器官腫瘤者、合并有其他影響相關研究指標變化的重癥慢性疾病者。兩組年齡、性別等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審批后實施。

1.2樣本的采集和處理病例組取入院次日和出院前日空腹靜脈血4 ml、乙二胺四乙酸(EDTA)-K2抗凝血2 ml；對照組取清晨空腹靜脈血4 ml、EDTA-K2抗凝血2 ml；所取血液均在室溫條件下3 000 r/min離心5 min送檢。

1.3儀器與方法采用放射免疫法(北京市福瑞生物工程公司智能放射免疫分析儀)測定TNF-α水平；采用免疫透射比濁法(美國Beckman AU5800)測定hs-CRP水平；采用微粒子酶免疫法(德國西門子Centaur XP全自動化發光分析儀)測定BNP水平；采用免疫層析法(武漢明德生物科技股份有限公司智能免疫定量分析儀)測定NT-ProBNP水平。

1.4統計學方法應用SPSS20.0軟件進行χ2、t檢驗及Logistic回歸分析。

2　結　果

2.1病例組4個亞組血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平比較病例組4個亞組血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)。且TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平隨著心功能評級增加而增加。見表1。

2.2兩組血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平比較病例組血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表1　病例組4個亞組血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平比較

1)與Ⅰ級組、2)與Ⅱ級組、3)與Ⅲ級組比較：P<0.05

2.3Logistic回歸分析TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平是COPD合并肺心病的獨立預測因素(P<0.05)。見表3。

表2　兩組血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平比較

表3　Logistic回歸分析

3　討　論

COPD是一種以持續氣流受限為特征的呼吸內科常見疾病，好發于老年人群，發病率和死亡率較高。COPD患者往往合并有肺心病，容易導致心力衰竭、呼吸衰竭，甚至發生死亡。COPD合并肺心病患者的血氧飽和度往往低于正常水平，當患者血氧飽和度低于90%時，心臟將受到負性肌力作用，導致機體對血管活性藥物的敏感性降低，進而加重心力衰竭，使血氧飽和度進一步降低，繼而形成惡性循環。COPD合并肺心病患者的病情遷延不愈時，患者往往會發生肺功能換氣和通氣功能障礙，進而會引發呼吸衰竭和心力衰竭，嚴重影響患者的生活質量和生命安全。早期診斷和準確病情評估是治療COPD合并肺心病的關鍵，及時準確地診斷和評估不僅有利于臨床醫師采取有效的治療措施，而且對臨床醫師掌握患者病情變化和調整臨床治療方案也有重要意義。目前研究認為〔5〕，COPD導致的血管重塑可累及血管全層，而缺氧導致的血管重塑一般累及中間肌層，說明缺氧僅是導致COPD合并肺心病的原因之一。

全身炎癥反應是COPD發生和發展的關鍵因素之一，其在COPD的病情發展和并發癥的形成中均有重要作用。TNF-α是最常見的炎癥因子和生物活性調節因子，主要由活化的巨噬細胞合成和分泌，在COPD的慢性炎癥進程中可誘導炎癥細胞黏附、游走和浸潤，破壞肺組織的基本結構，并能增強中性粒細胞對細胞外蛋白的破壞能力，促進炎癥反應〔6，7〕。在炎癥發展過程中可由TNF-α等細胞因子刺激肝臟產生并釋放入血，使機體產生特定的病理生理變化，激活炎癥反應而誘導心肌細胞凋亡，加速心肌細胞損傷〔8〕。hs-CRP是一種非特異性急性時相蛋白，常被作為炎癥反應的敏感指標。hs-CRP指標在機體炎癥發生數小時內即會呈現升高反應，且隨著機體炎癥反應的消退恢復正常。研究表明，機體hs-CRP水平增加是慢性炎癥反應導致心血管疾病發病的一項獨立危險因素，檢測機體hs-CRP水平變化，對心血管疾病療效判定和評估預后具有重要意義〔6〕。另外，hs-CRP也會對機體內皮細胞功能造成損傷，COPD患者上皮細胞受損，會進一步導致肺功能下降。COPD患者常因缺氧、營養攝入量不足等導致心肌細胞代償性肥大、冠狀動脈痙攣，進而發展為慢性肺心病。COPD合并肺心病患者可隨著感染發生或病情進展導致患者缺氧嚴重，引起肺功能嚴重下降和呼吸功能受損，甚至低氧血癥的發生，進而導致心室功能障礙，引起心力衰竭，刺激BNP分泌增加。有研究亦證實〔9〕，呼吸系統疾病可導致BNP水平升高，患者預后欠佳。NT-proBNP和生物活性激素BNP是由心肌細胞合成proBNP經蛋白酶分解而來，兩者的來源相同，且以等量釋放入血中。臨床研究〔10〕發現NT-proBNP具有半衰期長、體外穩定性好、個體變異性低、不受生理節律影響等特點，因此從理論上講NT-proBNP較BNP更利于實驗室檢驗。BNP與NT-proBNP起初主要被應用于心力衰竭的鑒別診斷，但是近年來研究發現BNP和NT-proBNP水平的升高也與COPD的發生有密切關系〔11〕。

本研究證實了TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP的水平與COPD合并肺心病有密切關系，且隨心功能分級降低，其水平越高，說明血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP等細胞因子的水平可以較敏感地反映COPD合并肺心病患者病情及臨床分期，并有助于判斷COPD的治療效果。上述結果說明，COPD患者的心功能狀態越差，其體內的炎癥反應越嚴重，心肌細胞的損害也越嚴重，與國內其他學者報道一致〔12〕。 綜上，血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBN、BNP水平可以作為臨床早期判斷COPD合并肺心病患者病情嚴重程度和療效觀察的重要檢測指標。

1Tangedal S，Aanerud M，Persson LJ，etal.Comparison of inflammatory markers in induced and spontaneous sputum in a cohort of COPD patients〔J〕.Respir Res，2014；15(1)：138.

2陳玉玲，顧翔，孫思，等.Nogo-B在慢性阻塞性肺病合并肺心病中的變化及意義〔J〕.實用醫學雜志，2015；31(3)：378-80.

3Fuster A,Sauleda J,Sala E，etal.Systemic inflammation after inspiratory loading in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2008；3(1)：149-53.

4肖靖華，王海娥，付志萍，等.血漿腦利鈉肽檢測對COPD合并慢性肺源性心臟病的診斷意義〔J〕.臨床肺科雜志，2013；18(6)：1056-7.

5呂宗軍.血漿NT-proBNP對慢性阻塞性肺疾病合并肺心病的鑒別診斷價值〔J〕.心腦血管病防治，2014；14(5)：403-5.

6呂侯強，謝軒，楊叢麗，等.血漿NT-proBNP、hs-CRP水平與COPD急性加重期合并肺心病心力衰竭及治療的相關性分析〔J〕.臨床合理用藥雜志，2014；7(28)：73-4.

7楊生岳，戴勝歸，馮恩志，等.凋亡相關因子和腫瘤壞死因子-α介導的細胞凋亡及白介素-19、白介素-10在高原慢性肺心病發病中的作用〔J〕.中華肺部疾病雜志電子版，2014；7(3)：9-13.

8Omar MM，Issa HA，Mohammad AA，etal.Serum adiponectin level in obese and non-obese COPD patients during acute exacerbation and stable conditions〔J〕.Egyp J Chest Dis Tubercul，2014；63(2)：313-9.

9梁偉烽，于海建.COPD合并肺心病心力衰竭患者血清中hs-CRP、BNP的臨床意義觀察〔J〕.黑龍江醫學，2013；37(11)：1041-2.

10Song SH，Kim CH，Kwon SS，etal.Nuclear factor-κB(NF-κB) activity and levels of IL-6，IL-8 and TNF-α in induced sputum in the exacerbation and recovery of COPD patients〔J〕.Tubercul Respir Dis，2005；58(2)：152-9.

11伏攀，李春碧.超敏C反應蛋白和腦鈉肽檢測在慢性阻塞性肺疾病并發肺心病中的臨床意義〔J〕.實用臨床醫藥雜志，2015；19(1)：29-31.

12黃剛.COPD合并肺心病心力衰竭患者心功能與其血清炎性細胞因子、BNP的相關性研究〔J〕.北方藥學，2015；12(4)：106-7.