左卡尼汀治療并發血清腦鈉肽水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒效果評價及作用機制研究

顧雪，宋春蘭，杜宜洋，付書琴

本文創新點：

本文采用前瞻性臨床研究，收集血清腦鈉肽（BNP）水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒，隨機分為對照組及治療組，分別給予磷酸肌酸鈉和左卡尼汀輔助治療，觀察各組入院當天及治療3、7 d血清BNP、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、三酰甘油（TG）水平及左心室射血分數（LVEF）等指標變化（組間比較、治療前后比較），觀察左卡尼汀輔助治療對重癥感染致心力衰竭患兒血清BNP水平的影響及效果，評估患兒的心功能和炎癥狀態，明確左卡尼汀干預BNP水平異常患兒的效果，為早期合理救治重癥感染所致心力衰竭提供循證醫學證據，指導臨床治療，提高重癥患者救治成功率。

心力衰竭是兒科臨床上常見的急重癥之一，是較為復雜的一組臨床綜合征。重癥感染可致心力衰竭，若未及時處理，可危及患兒生命，病死率高。近年來，心肌細胞能量代謝失衡被認為是心力衰竭發生、發展的重要環節［1］。左卡尼汀作為細胞代謝供給能量類藥物，其在心肌炎、器質性心臟病致心力衰竭等臨床治療中均有較好的心臟保護作用［2-3］。但臨床用于重癥感染致心力衰竭心功能保護方面文獻報道極少。本研究采用左卡尼汀輔助治療并發血清腦鈉肽（BNP）水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒，觀察治療前后BNP、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、三酰甘油（TG）及左心室射血分數（LVEF）等指標的變化，探討左卡尼汀對并發BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒的影響，觀察臨床療效以及臨床評估患兒的心功能恢復情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年鄭州市兒童醫院重癥監護室收治的并發BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒為研究對象，患兒均符合《兒科學》第6版［4］心力衰竭診斷標準。排除標準：合并其他嚴重疾病；入院后1周內診斷為先天性心臟病、心肌病、心肌炎等；由外院轉入、用藥史不詳；家屬對治療方案提出異議者。共收集100例患兒，其中男59例，女41例；年齡1個月～5歲4個月；病情嚴重程度Ⅱ～Ⅳ級；重癥肺炎致心力衰竭61例，嚴重膿毒血癥致心力衰竭28例，重癥手足口病致心力衰竭11 例。

1.2 分組 采用隨機數字表法分為A、B、C組和對照組，每組各25例。4組患兒性別、年齡、病情嚴重程度、致病原因比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

1.3 治療方法 患兒依據病情給予抗感染、強心、利尿、擴血管等對癥處理的基礎上，對照組給予磷酸肌酸鈉50～100 mg·kg-1·d-1（北京利祥制藥有限公司，國藥準字：H20056412，規格：1.0 g/支）；A組給予小劑量左卡尼汀（0.1 g·kg-1·d-1）（東北制藥集團股份有限公司，國藥準字：H20113215，規格：1 g/支）；B組給予大劑量左卡尼汀（0.2 g·kg-1·d-1）；C組給予磷酸肌酸鈉（50～100 mg·kg-1·d-1）聯合小劑量左卡尼汀（0.1g·kg-1·d-1）。7 d為1個療程。

1.4 臨床療效評價 治療后7 d評價臨床療效，分為（1）治愈：生命體征平穩，主要臨床癥狀消失，心功能恢復正常；（2）穩定：主要臨床癥狀明顯好轉，各項觀察指標持續穩定下降或心功能基本恢復；（3）無效：心功能持續惡化或各項觀察指標仍明顯異常，甚至死亡。

1.5 實驗室指標 治療前及治療3、7 d抽取患兒靜脈血2 ml，檢測血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平。BNP采用電化學發光法檢測；CK-MB、TG采用全自動生化分析儀（北京利德曼生化股份有限公司）檢測；MDA采用硫代巴比妥酸法（TBA法）測定；GSH-Px采用比色法測定（試劑盒購自南京建成生物工程研究所）。整個檢測過程嚴格按照操作流程進行，結果均在質控范圍內。

表1 4組患兒一般資料比較Table 1 Comparisons of general information among the four groups

1.6 心臟彩超檢查 使用飛利浦IE Elite型彩色多普勒超聲診斷儀，按照美國超聲心動圖學會推薦的方法［5］計算LVEF（參考范圍為＞55%）。

1.7 統計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，計量資料符合正態分布以（±s）表示，重復測量數據采用重復測量方差分析，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療后7 d 4組患兒臨床療效比較，差異無統計學意義（H=1.299，P=0.729，見表2）。

2.2 4組不同時間觀察指標比較 治療方法與時間在血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法在血清BNP、CKMB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF上主效應顯著（P＜0.05）；時間在血清BNP、CK-MB、MDA、GSHPx、TG水平及LVEF上主效應顯著（P＜0.05）。治療前，4組血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療3、7 d，4組血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；其中治療3、7 d，A、B、C組血清BNP、CK-MB、MDA、TG水平較對照組降低，GSH-Px水平、LVEF較對照組升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療3、7 d，B、C組血清BNP、CK-MB、MDA、TG水平較A組降低，GSH-Px水平、LVEF較A組升高，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 4組治療后不同時間血清BNP水平下降百分比比較 4組患兒治療3 d較治療前血清BNP水平下降百分比比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中A、B、C組較對照組升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。4組患兒治療7 d較治療3 d血清BNP水平下降百分比比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

3 討論

心力衰竭是因各種心臟結構或功能性疾病使心室充盈或心肌收縮能力受損的一組較為復雜的臨床綜合征，是兒科臨床上常見的急重癥之一。臨床主要表現為呼吸困難、疲乏和容量超負荷，也可出現外周性水腫及肺部啰音。若未及時處理，可危及患兒生命。引起心力衰竭的病因較多，許多疾病均可并發心力衰竭。KLATSKY等［6］對2 594例心力衰竭患者進行病因調查顯示，30%以上患者未發現明確器質性心臟疾病。重癥感染是威脅生命的急性感染，可致心力衰竭，其不僅損傷心肌收縮功能，也可改變心肌舒張特性，是心力衰竭常見危險因素［7］。近年來研究表明，重癥感染致心力衰竭可能與氧自由基和心肌能量代謝失衡有關［8-10］。

表2 治療后7 d 4組患兒臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparisons of clinical efficacy after 7 days of treatment among the four groups

表3 4組不同時間觀察指標比較（±s）Table 3 Comparisons of observation indices among the four groups at different time points

表3 4組不同時間觀察指標比較（±s）Table 3 Comparisons of observation indices among the four groups at different time points

注：BNP=腦鈉肽，CK-MB=肌酸激酶同工酶，MDA=丙二醛，GSH-Px=谷胱甘肽過氧化物酶，TG=三酰甘油，LVEF=左心室射血分數；與對照組比較，aP＜0.05；與A組比較，bP＜0.05

BNP（ng/L） CK-MB（U/L） MDA（nmol/L）治療前 治療3 d 治療7 d 治療前 治療3 d 治療7 d 治療前 治療3 d 治療7 d對照組 25 2 738±118 1 584±102 409±23 39±17 29±5 22±7 10.2±2.3 5.2±2.3 4.2±1.3 A 組 25 2 753±121 1 134±113a 211±26a 40±18 26±5a 18±5a 11.4±3.7 4.1±2.8a 2.5±1.2a B 組 25 2 801±103 647±54ab 167±40ab 39±19 23±3ab 14±6ab 11.7±3.9 3.7±2.1ab 1.9±1.8ab C 組 25 2 818±112 635±31ab 165±41ab 39±18 23±4ab 15±2ab 11.7±3.5 3.6±2.5ab 2.0±1.4ab F 值 F交互=34.25，F組間=41.77，F時間=56.58 F交互=10.64，F組間=13.67，F時間=18.69 F交互=6.934，F組間=6.720，F時間=10.134 P 值 P交互＜0.01，P組間＜0.01，P時間＜0.01 P交互＜0.01，P組間＜0.01，P時間＜0.01 P交互＜0.01，P組間＜0.01，P時間＜0.01組別 例數組別 GSH-Px（kU/L） TG（mmol/L） LVEF（%）治療前 治療3 d 治療7 d 治療前 治療3 d 治療7 d 治療前 治療3 d 治療7 d對照組 170.5±5.4 198.5±4.4 211.3±3.7 2.1±0.3 1.7±0.2 1.5±0.1 48±6 54±6 68±3 A 組 173.6±5.1 213.4±3.4a 233.8±2.4a 2.7±0.2 1.3±0.1a 0.5±0.4a 48±2 59±7a 76±1a B 組 173.5±5.4 228.7±6.1ab 241.9±1.7ab 2.7±0.4 0.9±0.1ab 0.4±0.2ab 48±3 61±5ab 79±2ab C 組 170.9±5.9 224.6±4.1ab 239.5±2.7ab 2.7±0.4 1.1±0.1ab 0.4±0.3ab 48±3 61±6ab 78±3ab F值 F交互=15.70，F組間=17.14，F時間=18.13 F交互=8.38，F組間=9.65，F時間=10.17 F交互=10.15，F組間=10.67，F時間=11.74 P值 P交互＜0.01，P組間＜0.01，P時間＜0.01 P交互＜0.01，P組間＜0.01，P時間＜0.01 P交互＜0.01，P組間＜0.01，P時間＜0.01

表4 4組治療后不同時間血清BNP水平下降百分比比較（±s，%）Table 4 Comparisons of the percentage decline in serum BNP level at different time points after treatment in four groups

表4 4組治療后不同時間血清BNP水平下降百分比比較（±s，%）Table 4 Comparisons of the percentage decline in serum BNP level at different time points after treatment in four groups

注：與對照組比較，aP＜0.05

組別 例數 治療3 d較治療前血清BNP水平下降百分比治療7 d較治療3 d血清BNP水平下降百分比對照組 25 42±13 59±19 A 組 25 54±16a 62±14 B 組 25 62±17a 67±13 C 組 25 61±19a 65±15 F值 8.43 1.29 P值 ＜0.01 0.28

目前心肌能量代謝失衡被認為是心力衰竭發生的主要誘因之一，亦是心力衰竭繼發性過程［11］。左卡尼汀是心肌細胞的主要能量來源，可促進心肌細胞能量代謝，增加心肌收縮力，是體內細胞能量代謝必需的物質，亦是一種有效的氧自由基清除劑，具有降低自由基水平、減輕鈣超載、對抗細胞凋亡、改善線粒體功能、促進代謝調整等生物學作用，在緩解氧化應激、減少脂質過氧化中均具有明顯的保護作用［12-13］。在機體脂類代謝中具有不可或缺的作用。當機體出現缺血缺氧時，體內左卡尼汀缺乏，心肌細胞能量缺乏，無氧糖酵解作用增強，使脂酰CoA在細胞內堆積，直接影響心肌細胞膜通透性，加重心肌損害，誘發或加重心力衰竭［14］。給予外源性左卡尼汀可增加細胞的能量供應及改善心臟收縮及舒張功能，從而改善患者的臨床癥狀。相關基礎及臨床研究已經證實左卡尼汀聯合常規治療可進一步提高心力衰竭患者的臨床效果和改善遠期預后［15-17］。MDA是脂質過氧化過程中形成的一種應激醛，系多不飽和脂肪酸的分解產物，作為脂質過氧化終產物，可間接反映體內氧自由基的代謝狀況及氧化程度［18-19］。GSH-Px是心肌細胞中最主要抗氧化酶之一，其可有效清除體內自由基，二者均可保護心肌細胞膜及線粒體免遭損傷，維持心肌細胞正常功能［20］。本研究檢測并發BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒血清MDA、GSH-Px、TG水平，結果顯示血清MDA和TG水平明顯升高，GSH-Px水平下降，說明并發BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒體內可能存在氧化與抗氧化系統障礙，提示脂質過氧化參與了重癥感染致心力衰竭的病理生理過程。

亦有研究發現BNP水平在心功能受損后約1 h即可升高，早于心肌酶等其他心肌標志物，特異度和靈敏度較高［21］。目前BNP已成為心力衰竭早期診斷的敏感和特異性指標，已被納入心力衰竭診治指南［22］。相關研究表明，左卡尼汀可降低心力衰竭患者BNP水平［23］。本研究中，左卡尼汀治療并發BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒后，血清BNP、CK-MB及LVEF等指標較對照組均明顯改善。治療3 d A、B、C組患兒較對照組血清BNP水平明顯下降，LVEF明顯升高，且治療3 d較治療前血清BNP水平下降百分比明顯高于對照組；治療7 d A、B、C組患兒心功能基本恢復正常，血清BNP水平持續穩定下降，未見BNP水平復升。提示左卡尼汀可更快速有效地降低異常的BNP水平，起到改善心功能的作用。本研究結果亦顯示，左卡尼汀治療并發BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒血清MDA、TG水平明顯降低，GSH-Px水平明顯升高，提示左卡尼汀可以在增強脂肪酸β氧化供能的基礎上，減少游離脂肪酸等有害物質在心肌細胞內的堆積，同時可增強氧自由基的清除能力，發揮更有效的供能潛力，促進心臟功能的恢復。

本研究發現，大劑量左卡尼汀及磷酸肌酸鈉聯合小劑量左卡尼汀治療并發BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒血清BNP、CK-MB、MDA、LVEF等指標均較小劑量左卡尼汀治療明顯改善，大劑量左卡尼汀及磷酸肌酸鈉聯合小劑量左卡尼汀治療均可以發揮更穩定的心臟保護作用。從長遠來看，效果可能好于小劑量左卡尼汀，具體機制和真實性有待進一步探討。

綜上所述，左卡尼汀治療并發BNP水平異常的重癥感染致心力衰竭患兒，可顯著提高心功能，改善預后，可明顯改善血清BNP、CK-MB、MDA、GSH-Px、TG水平及LVEF等指標，具有較好的臨床應用價值及較高的安全性。但本研究樣本量少，住院時間短，尤其對大劑量左卡尼汀的治療效果有待進一步的研究和探討。

作者貢獻：顧雪、宋春蘭進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，對文章整體負責，監督管理；顧雪、杜宜洋、付書琴進行數據收集；顧雪進行數據整理，結果的分析與解釋，撰寫論文；顧雪、杜宜洋進行統計學處理；宋春蘭進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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