替吉奧所致重癥藥物性間質性肺疾病一例報道并文獻復習

楊霄霄，孫亞萍，薛旗山，李德強，趙麗君，閆春良*

替吉奧（S-1）為氟尿嘧啶類口服抗癌藥物，可用于胃癌、頭頸部癌、結直腸癌及非小細胞肺癌等治療。有關使用S-1導致藥物性間質性肺疾病（drug-induced interstitial lung disease，DILD），鮮見報道。本文報道了2016年9月北京航天總醫院收治的1例S-1導致重癥DILD患者的臨床資料、診療經過，并對相關文獻進行復習，以提高臨床醫生對S-1導致DILD的認識。

1 病例簡介

患者，男，66歲，身高173 cm，體質量80 kg，體表面積2.0 m2，主因“間斷發熱20余天，再發3 d”于2016-09-23收入北京航天總醫院。既往史：2013年因膀胱癌行根治性膀胱全切除術；2016年8月因膀胱癌頸部淋巴結轉移口服S-1（早餐后40 mg，晚餐后60 mg，服21 d、休14 d為1個療程），于第2個療程第5天出現發熱（最高體溫38 ℃），查血常規示白細胞計數（WBC）1.31×109/L〔參考范圍：（4.00～10.00）×109/L〕，中性粒細胞（NE）0.67×109/L〔參考范圍：（2.00～7.00）×109/L〕，血小板計數（PLT）88×109/L〔參考范圍：（100～300）×109/L〕，C反應蛋白（CRP）55.0 mg/L（參考范圍：＜100.0 mg/L）；2016-08-31查肺部CT：雙下肺近胸膜處可見細網格影（見圖1）。予以重組人粒細胞刺激因子升高白細胞及間斷服用非甾體抗炎藥后體溫降至正常。2016-09-20（第3個療程第3天）因服用S-1后再次出現低熱，3 d后入院。入院查體：左頸部及鎖骨上窩可觸及多枚鴿子蛋大小淋巴結，質韌、活動差、無壓痛，雙下肺可聞及Velcro啰音，無杵狀指。于2016-09-24查血常規：WBC 3.76×109/L，NE 2.47×109/L，淋巴細胞計數（LY）1.14×109/L〔參考范圍：（0.80～4.00）×109/L〕，尿常規、肝腎功能、電解質等正常。入院后繼續予以S-1化療，同時予以胸腺五肽、烏苯美司等提高免疫力。患者仍間斷低熱，但可自行降至正常。2016-09-27（入院第5天）復查WBC 1.38×109/L，NE 0.46×109/L，PLT 56×109/L，CRP 129.0 mg/L，降鈣素原（PCT）0.22 ng/ml（參考范圍：0～0.25 ng/ml）。予以皮下注射重組人粒細胞刺激因子（生產廠家：山東齊魯制藥有限公司）300 μg，1次/d。于2016-10-01（入院第9天）患者出現呼吸困難，滿肺可聞及細濕啰音。予面罩吸氧10 L/min，血氣分析：血液酸堿度（pH）7.388，氧分壓（PO2）61.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），二氧化碳分壓（PCO2）35.1 mm Hg，堿剩余（BE）-3.6 mmol/L（參考范圍：-3.0～3.0 mmol/L），HCO3-20.7 mmol/L（參考范圍：22.0～26.0 mmol/L）。血常規：WBC 21.26×109/L，NE 18.79×109/L，CRP 172.1 mg/L，PCT 1.18 ng/ml。肺部CT提示雙肺底大片網格樣改變伴實變，雙側胸腔積液（見圖2）。血細菌、真菌培養均為陰性；痰培養陰性；血清和支氣管肺泡灌洗液（BALF）病毒、非典型病原體、結核桿菌、1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）和半乳甘露聚糖檢測（GM試驗）均為陰性；BALF六胺銀染色陰性；免疫學指標抗核抗體（ANA）、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）、髓過氧化物酶（MPO）、抗蛋白酶3（PR-3）抗體、抗Jo-1抗體均陰性；心肌酶、腦鈉肽（BNP）、超聲心動圖均未見明顯異常。診斷為S-1導致DILD，立即停用S-1?；颊吆粑щy進行性加重，予以氣管插管，呼吸機輔助通氣，于2016-10-02予以甲潑尼龍靜脈滴注1.00 mg·kg-1·d-1（40.00 mg/次，1次/12 h）治療。患者呼吸機支持條件下降〔呼氣末正壓（PEEP）由10 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）下降至6 cm H2O，吸入氧濃度分數（FiO2）由80%下降至35%〕，2016-10-07將甲潑尼龍減為0.50 mg·kg-1·d-1（40.00 mg/次，1次/d，靜脈滴注）。2016-10-09因患者脫機困難，再次完善上述細菌、病毒、非典型病原體、真菌等感染相關指標均為陰性，肺部CT無明顯變化，考慮為激素減量過快，將甲潑尼龍增加至1.00 mg·kg-1·d-1。2016-10-12患者順利脫機拔管。2016-10-16改口服甲潑尼龍片60 mg/次，1次/d。2016-10-19復查肺部CT，雙肺病變較前明顯吸收（見圖3）。

2 文獻復習

2.1 資料來源 分別以“替吉奧，藥物性間質性肺疾病”和“替吉奧，間質性肺炎”為中文檢索詞檢索萬方數據知識服務平臺和中國知網，以“S-1，interstitial lung disease”為英文檢索詞檢索PubMed，檢索時間為2000—2017年，共檢索34篇文獻，納入由S-1導致肺損傷的個案報道，最終納入8篇文獻［1-8］，加上本例患者，共9例S-1導致DILD患者。

2.2 基本特征 9例患者中男8例，女1例；年齡40～80歲；服藥后出現DILD的潛伏期長短不一，停止服藥并予以激素治療，預后較好（見表1）。

圖1 病情加重前患者CT表現：胸膜下少量磨玻璃樣影Figure 1 CT findings before aggravation：a few subpleural ground-glassopacity abnormalities

圖2 病情加重后患者CT表現：大片肺實變，網格樣改變，雙側胸腔積液Figure 2 CT findings after aggravation：massive pulmonary consolidation，reticular changes，and bilateral pleural effusion

圖3 治療后患者CT表現：雙肺實變影、雙側胸腔積液明顯吸收，可見網格樣改變Figure 3 CT findings after treatment：bilateral pulmonary consolidation，pleural effusions，andreticular changes

表1 8例S-1導致DILD患者的基本特征Table 1 Basic characteristic of S-1-induced DILD

3 討論

間質性肺疾病是一組累及肺實質（肺泡腔、肺泡上皮細胞）、肺間質、肺毛細血管內皮細胞和細支氣管炎的一大類疾病。DILD為一類病因明確的間質性肺疾病。抗生素、化療藥物、非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs）、抗心律失常藥等多種藥物均可導致DILD，其主要作用機制包括直接氧化應激損傷、對肺泡毛細血管內皮細胞的毒性作用、免疫介導及親水性藥物致使磷脂在細胞內沉積等導致支氣管痙攣（阿司匹林、β-受體阻滯劑等）、閉塞性細支氣管炎（兩性霉素B、胺碘酮等）、肺纖維化（阿達木單抗、博來霉素等）、超敏反應（阿糖胞苷、NSAIDs等）、肺嗜酸粒細胞增多癥（胺碘酮、卡托普利等）以及非心源性肺水腫（阿糖胞苷、普萘洛爾等）等［1］。雖然每種藥物導致DILD的病理生理機制不同，但臨床表現、治療及預后相似。DILD的診斷主要為排除性診斷，需明確患者服藥史、服藥劑量、療程、臨床表現與服藥的先后關系。部分情況停藥后會自行好轉，再次用藥疾病復發。高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）是目前診斷DILD常用的無創檢查方法。HRCT不僅為診斷提供方向，還可監測治療后反應。不同藥物導致肺損傷的CT表現變化多樣。部分化療藥物導致肺損傷起初表現為肺實質及間質浸潤、肺水腫及胸腔積液，2個月后逐漸進展為肺纖維化［9］。部分藥物導致肺損傷為劑量依賴性，如服用表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑吉非替尼1個月后肺部CT才出現肺實變、雙肺彌漫性磨玻璃樣改變［9］。BALF對藥物性肺損傷的診斷有一定指導意義。藥物導致過敏性肺炎患者，BALF中淋巴細胞分數＞50%，CD4/CD8下降［10］。已有研究報道，血清學標志物如涎液化糖鏈抗原（KL-6）、肺表面活性物質A（SP-A）、肺表面活性物質D（SP-D）等對肺間質纖維化的診斷具有特異性［11-12］，但目前尚未廣泛應用于臨床。

本例患者在服用S-1的第2個療程中出現發熱，停藥后好轉，服藥第3個療程再次出現發熱、呼吸困難，且進行性加重，肺部CT以彌漫性肺間質纖維化為主，排除感染性疾病、心力衰竭、肺轉移癌及其他類型間質性肺疾病后，診斷為S-1導致DILD。

S-1是一種氟尿嘧啶衍生物，由替加氟（Tegafur，FT）、吉美嘧啶（Gimeracil，CDHP）和奧替拉西鉀（Potassium Oxonate，OXO）組成。FT是5氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）的前體藥物，在體內轉變為5-FU而發揮抗腫瘤作用。CDHP可抑制5-FU分解，增強抗腫瘤作用。OXO可阻斷5-FU磷酸化，口服后在胃腸道濃度較高，減少5-FU在胃腸道的分布，進而降低毒性。1999年，S-1在日本被批準用于治療晚期胃癌，后被批準用于治療頭頸部癌、結直腸癌及非小細胞肺癌［13］。

臨床S-1治療頭頸部腫瘤試驗表明，白細胞減少癥發生率為3.6%～5.2%，中性粒細胞減少癥發生率為3.6%～3.8%，黏膜炎發生率為2.4%～3.8%［14-15］。S-1膠囊單藥用于晚期非小細胞肺癌的臨床研究顯示單藥客觀有效率為12.5%～14.0%，且無嚴重毒副作用發生［16］，提示S-1安全性較高。S-1耐受性良好，劑量限制性毒性為骨髓抑制，常見毒副作用包括惡心、嘔吐、轉氨酶升高、食欲減退、疲勞等。

隨著S-1在臨床中廣泛應用，S-1對肺部的損傷逐漸被發現。2001年KURAKAWA等［1］首次報道了S-1導致DILD的案例。已報道病例中，患者多為中老年男性，潛伏期長短不一，經常規氧療及激素治療后病情均得到改善。本例患者為老年男性，在服用S-1的第2個療程開始出現發熱，第3個療程病情加重，需要呼吸機輔助通氣，排除其他疾病后，予以激素治療后好轉，符合DILD特點。

治療DILD，首先要停藥，部分患者需加用激素治療。目前激素治療藥物導致肺損傷的所需劑量尚無統一意見。施舉紅等［17］對7例DILD的報道中指出，對于DILD患者，予以激素治療后，除1例未復查肺部CT外，其余病情均逐漸穩定。既往文獻報道，對于S-1導致DILD，首先予以160.00～500.00 mg甲潑尼龍沖擊治療3～5 d，此后減為1.00 mg·kg-1·d-1，病情好轉［2-3，6-7］。本例患者病情較重，需要機械通氣，與既往文獻［2，5-6，8］比較，激素劑量少，治療1周后未能脫機拔管，增加激素劑量治療后，病情逐漸好轉。對于S-1導致重癥DILD，激素給藥劑量和減量方法仍不明確，需在臨床實踐中進一步積累經驗。

綜上所述，S-1治療惡性腫瘤的有效性及安全性已得到肯定，但隨著其在臨床中廣泛應用，S-1導致DILD不斷得到新認識，需予以密切關注。在激素治療S-1導致重癥DILD的過程中，需密切觀察治療反應，評估療效，根據患者情況逐漸減量。

作者貢獻：楊霄霄、趙麗君進行病例資料收集整理；孫亞萍、李德強、閆春良指導病例診治，進行質量控制；楊霄霄撰寫論文并對文章負責；孫亞萍、薛旗山、閆春良進行論文修改和審核。

本文無利益沖突。

［1］KURAKAWA E，KASUGA I，ISHIZUKA S，et al．Interstitial pneumonia possibly due to a novel anticancer drug，TS-1：first case report［J］．Jpn J Clin Oncol，2001，31（6）：284-286.

［2］TADA Y，TAKIGUCHI Y，FUJIKAWA A，et al．Pulmonary toxicity by a cytotoxic agent，S-1［J］．Intern Med，2007，46（15）：1243-1246.

［3］YAMAMOTO N，OHSHIMA T，SATO T，et al．A case of interstitial pneumonia after S-1 administration for gastric cancer［J］．Gan To Kagaku Ryoho，2008，35（11）：1935-1937.

［4］UEYAMA Y，YAMAMOTO D，YOSHIDA H，et al．A case of interstitial pneumonitis induced by S-1［J］．Gan To Kagaku Ryoho，2010，37（8）：1603-1606.

［5］YAMANE H，KINUGAWA M，UMEMURA S，et al．An oral fluoropyrimidine agent S-1 induced interstitial lung disease：a case report［J］．World J Clin Oncol，2011，2（7）：299-302.DOI：10.5306/wjco.v2.i7.299.

［6］李芳芳，鞠艷芳，關印，等．替吉奧膠囊導致的急性間質性肺病1例報道［J］．中國肺癌雜志，2014，17（1）：53-56.DOI：10.3779/j.issn.1009-3419.2014.01.09.LI F F，JU Y F，GUAN Y，et al．Tegafur gimeracil oteracil potassium capsule induced acute interstitial lung disease：a case report［J］．Chinese Journal of Lung Cancer，2014，17（1）：53-56.DOI：10.3779/j.issn.1009-3419.2014.01.09.

［7］侯欽猛，劉超，毛偉征.替吉奧聯合多西他賽化療致急性間質性肺炎1例報道［J］．臨床普外科電子雜志，2015，3（4）：56-58.HOU Q M，LIU C，MAO W Z.Acute interstitial pneumonia induced by tegafur gimeracil oteracil potassium capsule combined with docetaxel：a case report［J］．Journal of General Surgery for Clinicians（Electronic Version），2015，3（4）：56-58.

［8］張翠芳，封小強，李偉.替吉奧膠囊治療肺癌致急性間質性肺炎1例報道［J］．醫學研究與教育，2016，33（6）：78-80.DOI：10.3969/j.issn.1674-490X.2016.06.015.ZHANG C F，FENG X Q，LI W.An oral fluoropyrimidine agent S-1 used for treating lung carcinoma induced acute interstitial lung disease：a case report［J］．Medical Research and Education，2016，33（6）：78-80.DOI：10.3969/j.issn.1674-490X.2016.06.015.

［9］ENDO M，JOHKOH T，KIMURA K，et al．Imaging of gefitinibrelated interstitial lung disease：multi-institutional analysis by the West Japan Thoracic Oncology Group［J］．Lung Cancer，2006，52（2）：135-140.DOI：10.1016/j.lungcan.2006.02.002.

［10］JANZ D R，O'NEAL H R Jr，ELY E W.Acute eosinophilic pneumonia：a case report and review of the literature［J］．Crit Care Med，2009，37（4）：1470-1474.DOI：10.1097/CCM.0b013e31819cc502.

［11］VAHID B，MARIK P E.Pulmonary complications of novel antineoplastic agents for solid tumors［J］．Chest，2008，133（2）：528-538.DOI：10.1378/chest.07-0851.

［12］INOMATA S，TAKAHASHI H，NAGATA M，et al．Acute lung injury as an adverse event of gefitinib［J］．Anticancer Drugs，2004，15（5）：461-467.

［13］陳莉林，曾茹.替吉奧膠囊聯合紫衫類或草酸鉑治療62例晚期胃癌臨床分析［J］．福建醫藥雜志，2012，34（5）：97-99.DOI：10.3969/j.issn.1002-2600.2012.05.045.CHEN L L，ZENG R.S-1 combined with paclitaxel or oxaliplatin for the treatment of clinical analysis of 62 cases of advanced gastric cancer［J］．Fujian Medical Journal，2012，34（5）：97-99.DOI：10.3969/j.issn.1002-2600.2012.05.045.

［14］INUYAMA Y，KIDA A，TSUKUDA M，et al．Early phaseⅡstudy of S-1 in patients with advanced head and neck cancer.S-1 Cooperative Study Group（Head and Neck Working Group）［J］．Gan To Kagaku Ryoho，1998，25（8）：1151-1158.

［15］TSUKAHARA K，KUBOTA A，HASEGAWA Y，et al．Randomized phase Ⅲ trial of adjuvant chemotherapy with S-1 after curative treatment in patients with squamous-cell carcinoma of the head and neck（ACTS-HNC）［J］．PLoS One，2015，10（2）：e0116965.DOI：10.1371/journal.pone.0116965.

［16］TAKEDA K.Clinical development of S-1 for non-small cell lung cancer：a Japanese perspective［J］．Ther Adv Med Oncol，2013，5（5）：301-311.DOI：10.1177/1758834013500702.

［17］施舉紅，嚴曉偉，許文兵，等．藥物性肺損傷的臨床診斷與治療［J］．中華結核和呼吸雜志，2007，30（3）：161-166.DOI：10.3760/j.issn：1001-0939.2007.03.001.SHI J H，YAN X W，XU W B，et al．Clinicopathological manifestations of drug-induced lung disease［J］．Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases，2007，30（3）：161-166.DOI：10.3760/j.issn：1001-0939.2007.03.001.