代謝綜合征與癡呆相關性的Meta分析

劉鴻雁，劉安諾*，潘政雯，蔣燕，陳國紅，朱桂月，章秋

癡呆是一種不可逆的大腦退行性改變疾病，以記憶力減退、社會功能下降、人格改變為主要臨床表現，主要分為阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、腦血管性癡呆（vascular dementia，VD）和混合型癡呆［1］。中國老年人癡呆程度越重其死亡率越高，一旦發展成癡呆將不能逆轉，造成社會和家庭沉重的經濟負擔［2-3］。代謝綜合癥（metabolic syndrome，MS）是以胰島素抵抗及高胰島素血癥為共同病理生理基礎，集合為肥胖、高血壓、糖代謝紊亂、高脂血癥等多種代謝紊亂疾病［4］，其與癡呆的關系日益受到關注，可能是癡呆潛在的危險因素。國外隊列研究發現，MS患者發生AD和VD的風險增加［5-6］。然而，RAFFAITIN等［7］隊列研究表明MS僅增加VD的發生風險，與AD并無相關性。HAO等［8］將MS與癡呆相關性的3篇文獻進行系統評價，結果顯示MS增加VD的發生風險，而與AD無相關性，但該系統評價所收錄的文獻中MS、VD診斷并不明確，同時并不包含最新的文獻。因此，本研究就國內外公開發表的關于MS與癡呆的隊列研究進行Meta分析，探討MS與AD、VD的關系，為進一步的研究提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 根據PICOS原則［9］確定文獻納入標準：（1）研究對象為非癡呆人群；（2）暴露因素為MS，且MS有明確的診斷標準；（3）研究結局為癡呆、AD或VD，采用國際公認有效的篩檢工具和診斷標準；（4）研究類型為隊列研究，研究結果直接或間接提供結局指標，可計算相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）。排除標準：（1）綜述、會議報告、摘要、信息不全等文獻；（2）研究中未設置對照組，不能提供相關數據；（3）非中英文文獻。

1.2 文獻檢索策略 檢索中文數據庫中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普網（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）；檢索策略為主題詞、摘要、題名（或篇名）及關鍵詞分別檢索，檢索詞“代謝綜合征”“癡呆/阿爾茨海默病/血管性癡呆”。檢索英文數據庫PubMed、Web of Science，檢索詞“metabolic syndrome”“dementia OR Alzheimer' s disease OR AD OR vascular dementia OR VD”。檢索時間為建庫至2017年9月。對納入文獻的參考文獻及各類灰色文獻進行手動檢索，盡可能查全。

1.3 資料提取與文獻質量評價 閱讀納入文獻全文，提取文獻資料，主要包括第一作者、發表時間、地區、隨訪時間、樣本量、研究對象性別、年齡、MS和癡呆的診斷標準、效應值及95%CI、校正因素等。2名評價員使用統一的數據表格，獨立提取相關資料數據，若有分歧由第3名研究者協助解決。采用紐卡斯-渥太華質量評價表（NOS）進行文獻質量評價，總分9分，≥5分則認為文獻質量可靠［10］。

1.4 統計學方法 采用Stata 12.0軟件進行統計學分析，采用Q檢驗和I2統計量對納入的文獻進行統計學異質性檢驗，如無統計學異質性（I2≤50%，P＞0.05），采用固定效應模型分析，否則采用隨機效應模型。通過敏感性分析及亞組分析探討異質性的來源；運用Egger檢驗和Begg檢驗發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢獲得文獻634篇，瀏覽文題及摘要后有22篇可能相關，閱讀全文排除15篇，最終納入7篇隊列研究［5-7，11-14］，文獻篩選流程見圖1。

2.2 文獻基本特征及質量評價 納入文獻共計16 603例研究對象，其中暴露隊列4 270例，非暴露隊列12 333例。研究人群分布在歐洲、美國及中國臺灣地區（見表1）。納入文獻MS的診斷標準有3種，5篇文獻［5-7，13-14］根據美國國家膽固醇教育綱要成人教育組第3次報告（ATPⅢ）診斷，1篇［11］根據世界衛生組織（WHO）標準診斷，1篇文獻［12］分別根據ATPⅢ、歐洲胰島素抵抗工作組定義（EGIR）診斷。本研究根據納入文獻將癡呆進行分類，分為AD和VD。其中FORTI等［13］根據研究對象年齡分為65～75歲和＞75歲兩組分別研究MS與癡呆、AD和VD的相關性；MULLER等［12］根據ATPⅢ、EGIR兩種MS診斷標準分別研究MS與癡呆、AD相關性。納入文獻均有混雜因素校正（見表2）。根據NOS，納入文獻均＞5分，文獻質量可靠（見表3）。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻基線特征Table 1 Baseline characteristics of included studies

表2 納入文獻結局指標Table 2 Outcome indicators of included studies

表3 納入文獻質量評價（分）Table 3 Evaluation the quality of the included studies

2.3 Meta分析結果 對納入的 7篇［5-7，11-14］MS與癡呆相關的文獻合并分析，各研究間無統計學異質性（I2=43.7%，P=0.077），采用固定效應模型進行分析。Meta分析顯示，MS與非MS人群發生癡呆風險比較，差異無統計學意義〔RR=1.07，95%CI（0.91，1.27），P=0.575），見圖 2〕。根據癡呆分類進行亞組分析，5篇文獻［5-7，12-13］報道了MS與AD的相關性，Meta分析顯示，MS與非MS人群發生AD的風險比較，差異無統計學意義〔RR=0.96，95%CI（0.67，1.38），P=0.815），見圖 3〕；3篇文獻［5，7，13］報道了 MS與 VD 的相關性，Meta分析顯示，MS人群發生VD的風險高于非MS人群，差異有統計學意義〔RR=2.15，95%CI（1.34，3.44），P=0.001，見圖4〕。根據MS診斷標準、隨訪時間進行亞組分析顯示，MS與非MS人群癡呆發生風險比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

2.4 發表偏倚及敏感性分析 以癡呆為結局的文獻漏斗圖基

本對稱，經Egger檢驗（P=0.779）和Begg檢驗（P=0.532），未見發表偏倚（見圖5）。敏感性分析顯示，除去任1篇文獻后，結論均未發生變化（見圖6）.

圖2 MS與癡呆發生風險的森林圖Figure 2 Forest plot of the relationship between risk of dementia and metabolic syndrome

圖3 MS與AD發生風險的森林圖Figure 3 Forest plot of the relationship between risk of AD and metabolic syndrome

圖4 MS與VD發生風險的森林圖Figure 4 Forest plot of the relationship between risk of VD and metabolic syndrome

表4 亞組分析結果Table 4 Subgroup analysis of the risk of dementia in patients with or without metabolic syndrome

圖5 以癡呆為結局的文獻漏斗圖Figure 5 Funnel plot of studies with dementia as the outcome

圖6 以癡呆為結局的敏感性分析Figure 6 Sensitivity analysis of studies with dementia as the outcome

3 討論

本文通過納入隊列研究進行Meta分析，探討MS與癡呆可能存在的關系。Meta分析結果顯示，MS與癡呆之間并無關系，分析原因主要有：（1）MS與不同癡呆類型的關系存在差異，本研究顯示MS人群VD發生風險高于非MS人群，但未發現MS與AD有關，與HAO等［8］研究結果一致。一方面，MS會引起腦微血管粥樣硬化導致腦白質內小動脈壁發生玻璃樣變、纖維增生和變厚等，從而增加腦白質疏松及病變風險［15］，腦成像中VD與AD患者相比，VD腦白質疏松發生率更高，而AD患者主要表現為大腦和海馬萎縮病理改變［16-17］，因此，MS可能導致腦白質病變以增加VD發病風險。另一方面，MS組成成分中高血壓與AD、VD的關系不同，來源于日本的隊列研究隨訪18年后顯示，無論中年期還是老年期高血壓均是VD的危險因素，但與AD無關［18］。（2）納入文獻中隊列研究隨訪起始的年齡跨度大，而不同時期年齡MS人群與老年人認知功能關系不一，有研究顯示中年期MS人群是導致認知功能下降的危險因素，而老年期MS并不是認知功能下降的危險因素［19-21］，由于本次納入文獻提取資料有限，且納入的研究對象主要是年齡＞65歲的老年人，未能進行年齡的亞組分析。（3）除年齡影響外，MS組成成分與癡呆的關系也不一致，研究顯示，腹部肥胖人群并不增加癡呆的風險［13］。因此，今后有必要除將不同時期年齡分層外，也可根據MS組成成分進行分層探討MS與癡呆的關系［22］。

本研究存在一定的局限性：（1）受納入研究的數量和結果等原因限制，未能進一步將年齡、性別、地區等亞組分析；（2）納入文獻均為英文，尚缺乏其他語種文獻，可能存在一定的語種限制偏倚和發表偏倚；（3）癡呆的發生是多種因素綜合的結果，雖然納入研究對潛在的影響因素進行調整，但是潛在因素的調整并不一致，大多數研究調整主要潛在因素（例如年齡、性別、文化程度），少數研究校正了吸煙、飲酒和抑郁等變量。

本研究主要結果與既往系統評價一致，但亦有不同。首先，本研究將MS與癡呆的關系進行定量分析，PANZA等［23］通過系統回顧病例對照研究和隊列研究文獻定性分析MS與AD、VD的相關性，并未進一步定量分析。其次，HAO等［8］系統評價中癡呆類型僅納入3篇隊列研究，同時不包括最新的文獻。而本研究納入了7篇隊列研究，樣本量大，且納入最新、質量較高的文獻，從而增加了結果的可信度。最后，本研究亞組分析和敏感性分析結果總體趨勢一致，綜合分析結果穩定、可信。

作者貢獻：劉鴻雁進行文章的構思與設計、統計學處理，撰寫論文；劉安諾進行研究的實施與可行性分析；潘政雯、蔣燕、陳國紅、朱桂月進行數據收集；劉鴻雁、潘政雯、蔣燕進行數據整理；劉鴻雁、劉安諾、章秋進行結果的分析與解釋；劉鴻雁、劉安諾進行論文的修訂；劉安諾、章秋負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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