某院不孕癥超說明書用藥分析

黃 婧，許毅濱

0 引言

女性無避孕生活至少12個月而未孕，稱為不孕癥,在男性則稱為不育癥[1]。不孕不育是一種越來越常見的疾病，且影響著很多的育齡夫婦，除常規的對癥治療外，對仍無法受孕的夫婦，醫生建議進行人工受精(AI)和體外受精-胚胎移植(IVF-ET)，本文僅討論以女性為主的不孕癥治療。某院生殖助孕中心是該省治療不孕不育的中心，在調查中發現，除常規藥物以外，還普遍存在超說明書用藥的現象。超說明書用藥又被稱為“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的適應證、給藥方法或劑量不在藥品監督管理部門批準的藥品說明書之內的用法[2]。本文對不孕癥治療中超適應證、超劑量用藥、超給藥途徑3個方面進行分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取某院2016年12月至2017年1月臨床科室為生殖助孕中心的處方1 908張作為研究對象進行統計和分析。

1.2 方法 以國家食品藥品監督管理局批準的藥品說明書為依據，統計并分析所抽取的處方，將相關的藥品與其藥品說明書進行對照，整理出超說明書使用的藥品，查詢國內外相關不孕癥診療指南、Micromedex Health Care Series數據庫及相關期刊文獻報道，對其進行分級評價，見表1。

2 結果

2.1 超說明書用藥的藥品情況 根據所抽取生殖助孕中心的處方，匯總出某院用于治療不孕癥的常用藥品，與藥品說明書進行對照，篩選出超說明書用藥的藥品種類，超說明書用藥情況見表2～表4。

2.2 超說明書用藥的循證醫學依據

2.2.1 鹽酸二甲雙胍片 多囊卵巢綜合征(P-COS)是一種常見的婦科內分泌疾病；臨床表現為雄激素過高、持續無排卵、卵巢多囊改變等特征，且常伴有胰島素抵抗和肥胖[3]。二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，能夠增強體內細胞對胰島素的反應程度，以降低雄激素的生成，改善卵巢的排卵功能，提高促排卵的效果。中華醫學會《臨床診療指南·婦產科分冊》推薦二甲雙胍為治療高胰島素血癥、胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征的藥物[4]。中華醫學會婦產科學分會內分泌學組《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識》中指出，二甲雙胍可用于肥胖或有胰島素抵抗患者的治療[5]。2013年美國內分泌學會發布的《多囊卵巢綜合征診療指南》中對于二甲雙胍的定位則是一種輔助用藥，應用于多囊卵巢綜合征患者在接受體外受孕治療時預防卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發生[6]。

表1 超說明書用藥循證醫學證據

表2 不孕癥治療超適應證用藥情況

表3 不孕癥治療超劑量用藥情況(mg)

表4 不孕癥治療超給藥途徑用藥情況

2.2.2 阿司匹林腸溶片 阿司匹林作為一種血小板凝集抑制劑，主要用于抑制血小板聚集，避免血栓的形成。中華醫學會《臨床診療指南·輔助生殖技術與精子庫分冊》推薦卵巢低反應的患者，可以從上一周期的黃體高峰期開始，每天口服阿司匹林腸溶片50～100 mg，以此通過改善卵巢和子宮的血液循環及降低血液的黏稠度，增加卵巢的反應性[7]。有文獻指出，小劑量阿司匹林能通過調節TXA2/PGI2的平衡，增加子宮血流量供應、增厚子宮內膜，從而有利于子宮內膜發育；子宮血流的增加還能增加內膜腺體數量及整個腺體面積和間質面積，能夠改善氯米芬所致的子宮內膜發育不良；不過不能改善氯米芬所致的內源性激素紊亂狀態[8]。

2.2.3 來曲唑片 來曲唑為芳香化酶抑制劑，能抑制芳香化酶的合成，從而減少了雄激素向雌激素的轉化，降低了體內雌激素的水平，故能增加促性腺激素釋放，促進卵泡刺激素分泌，最終導致卵巢卵泡的生長和發育。美國婦產科學會的《多囊卵巢綜合征臨床實踐指南(2009版)》中提到小型臨床研究表明，來曲唑與克羅米芬相比具有更高的種植率和較低的多胎妊娠率[9]。另一方面，中華醫學會《臨床診療指南·輔助生殖技術與精子庫分冊》也將來曲唑作為誘導排卵的可選藥物之一[10]。

2.2.4 羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液 卵巢過度刺激綜合征(OHSS)為現代輔助生殖技術中使用促排卵藥物引起的卵巢過度刺激的并發癥，病情分為輕、中和重度[11]。卵巢過度刺激重癥患者容易出現心肺功能異常、肝功能受損、電解質失衡以及急性呼吸窘迫綜合征等一系列不良癥狀，其治療原則是適時、適量補液。羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液的降解可控性較強，能夠促進組織液回流，增加血容量，降低血液黏度，抑制紅細胞聚集，且擴容時間較長[12]。

2.2.5 黃體酮注射液 輔助生殖技術中使用控制性超促排卵會影響黃體期激素水平，導致黃體功能不全及妊娠率下降，黃體支持已成為垂體調節超促排卵后的常規步驟之一[13]。而且黃體支持治療可以提高體外受精-胚胎移植技術的成功率。中華醫學會《臨床診療指南·輔助生殖技術與精子庫分冊》中指出，常用的黃體支持方式有黃體酮針肌注，20～60 mg/d，從取卵日開始持續17 d[10]。在美國，黃體酮針常規用于IVF周期，常用劑量為25～100 mg/d，可以分次肌注，黃體支持時間從取卵日起持續至妊娠10～12周[14]。

2.2.6 戊酸雌二醇片 戊酸雌二醇為天然雌二醇的戊酸鹽，具有雌二醇的藥理作用，能促進女性生殖器官和副性征的正常發育，主要用于補充人體相關雌激素的缺乏。說明書用量為1 mg，但在輔助生殖技術中用量為2 mg。臨床常采用激素替代療法，該藥和黃體酮聯合使用，作為黃體支持治療，提高患者的孕激素水平，可持續使用至妊娠10～12周。但是該用量沒有查閱到相關指南共識、文獻，屬于經驗用藥。

2.2.7 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合裝2/10 雌二醇是一種重要的經皮吸收的雌激素，主要用于補充人體雌激素不足；地屈孕酮為口服孕激素，可用于內源性孕激素不足引起的疾病。該藥是雌二醇與地屈孕酮的復方制劑，常規用法為口服。中華人民共和國藥典-臨床藥用須知(化學藥和生物制品卷，2010版)中提到，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合裝2/10是一種雌孕激素周期序貫制劑，可通過皮膚、黏膜、皮下、肌肉等各種途徑吸收；口服后從胃腸道迅速吸收，但由于在肝臟中被破壞而失活，故效價很低；然而經陰道或直腸給藥，藥效可與全身給藥相比擬[15]。

2.3 超說明書用藥證據級別 根據所查詢到的治療指南、專家共識等用藥依據，按Micromedex數據庫的Thomson分級標準，結合實際情況，將超說明書用藥證據等級分為4個級別。見表5。

2.4 超說明書用藥合理性評價 綜上所述，羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液、戊酸雌二醇片未檢索到任何權威文獻，缺乏有效的臨床研究，為醫生經驗用藥，所以不推薦臨床使用。而鹽酸二甲雙胍片、阿司匹林腸溶片、來曲唑片、黃體酮注射液、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合裝2/10有國內外最新相關治療指南推薦和大樣本、多中心文獻資料等較高的循證醫學證據支持，在Micromedex數據庫中查到的有效性、推薦等級和證據等級強度均較好，證據等級屬Ⅰ級，均可視為合理用藥，可推薦臨床使用，但應根據超說明書用藥循證醫學證據和推薦等級權衡使用。

3 討論

3.1 不孕癥及其主要治療手段 女性不孕的因素分為盆腔因素和排卵障礙。其中盆腔因素約占不孕不育癥病因的35%，包括：輸卵管異常和慢性輸卵管炎引起的傘端閉鎖、盆腔和輸卵管功能和結構的破壞、子宮內膜異位癥等；排卵障礙約占25%～35%，主要原因有持續性無排卵、多囊卵巢綜合征、低促性腺激素性性腺功能不全、高催乳素血癥等。對女性不孕癥的治療應根據診斷的病因進行，盆腔因素通過輸卵管通水、盆腔鏡等疏通輸卵管；對排卵障礙的患者通過用藥促進卵泡發育、正常排卵。生理情況下，通常女性每個周期可以獲得一個成熟卵泡，通過藥物調節后，可使排卵障礙的病患獲得多個成熟卵泡，以便于后續試管治療。試管嬰兒技術是通過人工的方式取出卵子，與精子在試管中受孕，培育為胚胎后將其移植到女性的子宮內，使之著床、妊娠，直至分娩。一般來說，試管嬰兒的1個周期約是2～3個月，但具體的時間需要根據患者的實際情況來確定，而國內試管嬰兒的1個周期費用平均在4～5萬。

3.2 不孕癥人群的特殊性 不孕癥的治療中涉及到婦女的孕前用藥，如阿司匹林腸溶片、鹽酸二甲雙胍片；還有受孕成功后的孕中用藥，如黃體酮注射液，用藥到妊娠12周為止。出于倫理方面考慮，嬰兒、妊娠期婦女較少參加該類藥物的臨床有效性、安全性試驗，導致這類人群的用藥信息缺乏，藥物說明書的更新相對滯后。輔助生殖技術在國內已有近30年的發展，雖然臨床許多促排卵、保胎的藥物使用已經非常成熟，但說明書內容滯后。所以很多時候醫生只能根據指南共識經驗用藥，在同行交流學習中提升醫療知識。

3.3 超說明書用藥的規范化管理 為規范醫院的超說明書用藥，提高醫療質量，降低醫療風險，促進臨床合理用藥，某院已制定《藥品超說明書用藥臨床應用管理規定》，但還未實施。臨床超說明書用藥可能會出現高的用藥風險和法律風險，但是合理的超說明書用藥應該得到認可，并且使用前需滿足以下原則：①用藥時，必須對藥品不良反應、禁忌證、注意事項等進行充分考慮，權衡患者獲得的利益和可能帶來的風險，保證該藥物的治療為最佳方案，以保障患者利益最大化。②超說明書用藥必須有充分的文獻報道、循證醫學研究結果等證據支持。主要包括：國外說明書、政府文件、RCT的系統評價或Meta分析、其他對照試驗、病例觀察、文獻、指南、專家共識等。③因處方上不能完整地描述病情，超說明書用藥須經醫院藥事管理與藥物治療學委員會批準并備案后方可實施，緊急情況除外。④超說明書用藥時，必須保護患者的知情權并尊重患者自主決定的權利。在實施超說明書用藥前，必須告知患者該治療方案的利弊，并在患者同意且簽署知情同意書后，才可實施超說明書用藥。建議該院盡早實施《藥品超說明書用藥臨床應用管理規定》，一可保護醫生的權益，不孕癥的治療除了參考各種指南共識外，更多的是要通過醫生的經驗判斷，對患者進行規范化治療，其中涉及到超說明書用藥部分，更應按照《藥品超說明書用藥臨床應用管理規定》進行；二是保護患者的權益，因為不孕癥的治療涉及到輔助生殖技術的成功率，在很大程度上取決于患者的年齡及卵巢、子宮的功能，特別是40歲以上和卵巢功能不好的患者成功率較低，加之治療費用較高，故實施超說明書用藥前一定要提前告知并簽署知情同意書，可避免醫患糾紛；三是藥師對不合理用藥擁有監督的義務和權利，對于超說明書用藥，在進行處方審核時，因處方上不能完整地描述病情，藥師不易判斷用藥是否合理，只能請醫生在處方上簽字以示負責。若能實施該規定，藥師發藥就有理可依，發藥時更好確定用藥的合理性。

表5 超說明書用藥推薦等級

4 結論

超說明書用藥如同一把雙刃劍，在滿足了某些臨床需要的同時，也存在諸多問題，如患者的安全隱患及醫生的法律責任風險。某院不孕癥超說明書用藥現象普遍存在且不可避免，用藥情況大部分合理。建議加強醫院超說明書用藥管理，盡早實施《藥品超說明書用藥臨床應用管理規定》，以保護患者和醫務人員的合法權益，規避醫務人員法律風險。

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