立體定向放射治療高齡胰腺癌患者的療效及安全性分析

湯寅 朱曉斐 趙憲芝 耿楊楊 江林宮 余海燕 孟鴻宇 張瑜 張火俊

胰腺癌發病率隨年齡增長而增高，在美國，胰腺癌分別位列60～79歲、80歲以上男性惡性腫瘤死亡率的第4和第5位，位列60歲以上女性惡性腫瘤死亡率的第4位[1]。研究表明，高齡并非胰腺癌手術的禁忌[2]。但胰腺癌本身是個高消耗性腫瘤，加之根治性切除手術創傷大，手術風險高，絕大部分高齡患者無法耐受，因此，放療或化療對高齡胰腺癌患者具有重要作用。立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)相比普通放療，具有大分割、高劑量、高精度、高安全性、治療周期短及不影響后續化療等優勢，為此本研究對SBRT治療高齡胰腺癌患者的療效及安全性進行分析。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2012年1月至2016年12月接受SBRT治療的均經病理學或細胞學確診的149例高齡胰腺癌患者資料，其中男性95例、女性54例，年齡75～90歲，中位年齡80歲。納入標準：(1)年齡≥75歲；(2)依據美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分標準[3]的體力狀態評分≤2分，肝腎功能正常，無Ⅱ度以上骨髓抑制，無合并心肺功能衰竭；(3)局部晚期胰腺癌、晚期轉移胰腺癌或臨界可切除胰腺癌，但因高齡、全身狀況欠佳及拒絕手術等原因不適合手術或放棄手術者。患者在治療前均完善胰腺MR或胰腺薄層CT、肝臟MR、血常規、肝功能、CA19-9等檢查評估。依據美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南進行臨床分期[4]，81例為局部晚期胰腺癌，38例為臨界可切除胰腺癌，30例為晚期轉移胰腺癌。SBRT治療目的是緩解局部癥狀。本研究獲醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

二、SBRT治療方法

采用射波刀(Accuray Incorporated, Sunnyvale, CA)技術，即影像引導的立體定向機器人放射外科治療系統。46例患者于定位前1周行內鏡超聲下金屬標志物植入定位，103例患者采用脊柱追蹤方式定位。金屬標志物規格0.8 mm×5 mm。CT模擬定位時患者取仰臥位，雙手置于體側，用真空負壓墊固定體位，靜脈注射造影劑后行腹部1.5 mm層厚不間斷增強掃描，范圍包括腫瘤、淋巴引流區及可能涉及的區域。在CT圖像上勾畫大體腫瘤靶區，包括原發腫瘤和周圍轉移性腹膜后淋巴結；計劃靶區由大體腫瘤靶區外擴2～5 mm，若腫瘤距離危及器官距離<3 mm時則該方向不外擴，危及器官包括肝臟、胃、十二指腸、小腸、腎臟、脊髓等，最終形成由腫瘤靶區非均勻外擴的個性化計劃靶區。放療計劃要求90%的計劃靶區被等劑量線包繞，采用單次劑量3.6～9 Gy/f，總劑量19.5～49 Gy/3～8 f的大分割照射方案。正常組織限量參考美國醫學物理學家學會的TG-101報告[5]。為比較不同分次照射下的劑量效應，需要計算生物效應劑量(biological effective dose，BED)。BED=nd×[1+d/(α/β)]，α/β=10(BED10)。n為分次數，d為分次劑量，nd為總劑量[6]。

三、評價標準

放療前及治療后3個月檢測血清CA19-9水平。記錄患者的生存期和無進展生存期。生存期定義為SBRT治療后至死亡或隨訪終止的時間，取中位生存期。無進展生存期定義為SBRT治療后至病灶增大25%或出現新轉移病灶或死亡的時間，以增強CT、增強MRI或PET-CT結果評價療效。放療后不良反應依據腫瘤放射治療組(RTOG)制定的“急性和晚期放療損傷分級標準”進行評估，分為0～4級[7]。

四、統計學處理

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理，生存分析采用Kaplan-Meier法，采用單變量回歸模型分析單因素對生存的影響，采用Pearson相關系數分析變量間的關系，然后采用COX比例風險模型進一步篩選與生存相關的因素。P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、血清CA19-9水平變化

治療前58例CA19-9≤200 U/ml，91例>200 U/ml，治療后57例CA19-9下降>50%，63例CA19-9下降≤50%或繼續升高，29例治療前后一直處于正常范圍。治療前CA19-9≤200 U/ml與>200 U/ml患者的中位生存期、無進展生存期的差異無統計學意義(P值分別0.162、0.171)。但治療后CA19-9下降>50%患者的預后好于CA19-9一直處于正常范圍及下降≤50%或繼續升高的患者(P<0.01，表1)。

二、生物效應劑量(BED10)

149例患者的中位BED10為60.70 Gy(32.13～85.5 Gy)，以60 Gy為界限區分高劑量組和低劑量組。高劑量組74例，低劑量組75例，高劑量組患者的中位生存期、無進展生存期顯著長于低劑量組，差異均有統計學意義(P值均<0.01，表1)，且BED10與CA19-9水平變化有相關性(R2=0.299，P<0.01)。

三、生存期及影響預后的因素

從治療開始進行隨訪，截至2017年5月30日，中位隨訪時間為11.5個月(4～26個月)。149例患者總的中位生存期為12.9個月(95%CI11.9～13.8個月)，1年生存率為55.9%；中位無進展生存期為8.3個月(95%CI7.6～8.9個月)，1年無進展生存率為19.5%(圖1)。

患者的中位生存期、中位無進展生存期與腫瘤分期、治療后3個月CA19-9下降水平及BED10有關(表1，圖2、3)。多因素分析提示腫瘤分期、治療后3個月CA19-9下降水平及BED10是影響患者生存的獨立因素(表2)。

圖1 患者的總生存期(1A)及無進展生存期(1B)曲線

表1 SBRT治療的高齡胰腺癌患者臨床特征與中位生存期、無進展生存期的關系

表2 影響患者生存期、無進展生存期的獨立因素

圖2 不同臨床分期(2A)、CA19-9水平(2B)、BED(2C)患者的總生存期曲線

圖3 不同臨床分期(3A)、CA19-9水平(3B)、BED(3C)患者的無進展生存期曲線

四、放療后不良反應

患者治療后出現不同程度的1、2級放療后不良反應，主要包括白細胞降低、乏力、納差、輕度嘔吐、輕度腹瀉等，經對癥處理后好轉，均未出現3級及以上的放療后不良反應。

討論

胰腺癌發病率隨著年齡增長而增加， 65歲以上患者占全部患者的60%，75歲以上患者占40%[8-9]。雖然年齡不是胰腺癌手術的禁忌證，但手術并發癥和死亡率隨著年齡增加而升高，老年胰腺癌患者Whipple手術的術后胃排空延遲、胰瘺、膿毒血癥、胃腸道出血、腹腔出血等并發癥發生率較高[10]。

國內外諸多研究已經證實了SBRT對不適宜手術和不能手術切除的局限期胰腺癌的療效，Chang等[11]報道了77例無法切除的胰腺癌患者接受SBRT治療，其6、12個月局部無進展率分別為91%和84%，總生存率分別為56%和21%，3級以上的放療后不良反應發生率為9%。Kim等[8]報道26例>80歲無法接受手術的胰腺癌患者接受SBRT治療，其中10例聯合化療，多數患者的治療劑量為30～6 Gy/3 f，中位生存期為7.6個月，1年生存率為34.6%；中位局部無復發生存期為11.5個月，1年局部控制率為41.2%；中位遠處無轉移生存期為8.4個月，1年遠處無轉移率為41.4%。Yechieli等[9]報道20例>75歲局部進展期胰腺癌患者接受SBRT治療，分別接受35 Gy/5 f、30 Gy/5 f及36 Gy/3 f，中位生存期為6.4個月(95%CI3.5～10.8個月)。國內任剛等[12]報道33例年齡≥65歲的Ⅳ期胰腺癌患者，胰腺原發灶的劑量為60～80 Gy/15～25 f，轉移病灶劑量為35～70 Gy/7～25 f，中位生存期為9個月，1年生存率為24.0%，疼痛緩解率為80.0%(20/25)。既往的一些研究表明，SBRT聯合化療在療效、不良反應等方面優于標準常規放化療[13-14]。Kunkler等[15]的回顧性研究提示SBRT是可行的腫瘤治療方式和相對優先的治療模式。本研究中患者的中位生存期和無進展生存期分別為12.9個月和8.3個月，1年生存率和無進展生存率分別是55.9%、19.5%，與Johns Hopkins一項未發表的的數據(SBRT治療29例70歲以上患者，中位生存期為13個月)結果類似，但長于以往的一些文獻報道，可能的原因是本研究納入的患者年齡為≥75歲，Ⅳ期患者的比例為20.1%。

Kim等[8]報道患者均未出現3級及以上急性或晚期放療后不良反應。Yechieli等[9]報道3例發生了3～4級放療后不良反應，其中2例為重度脫水，1例為胃腸道出血。任剛等[12]報道患者均無2級及以上消化道不良反應。本研究患者未發生3級及以上的放療后不良反應，可能的原因是對放療后不良反應風險較高的患者給予相對較低的處方劑量，且在制定的治療計劃中腫瘤靶區為均勻性外擴，從而避免所形成的計劃靶區緊貼危及器官，減少了正常組織的受照劑量。

本研究結果顯示，腫瘤分期、治療后血清CA19-9下降水平、BED10是影響高齡胰腺癌患者預后的獨立因素，且BED10與血CA19-9水平變化相關，可能的原因是較高的BED10可達到更好的治療反應，降低了血清CA19-9水平，從而改善預后。Kim等[8]報道，處方劑量大于20Gy有提高局部控制率的趨勢(P=0.063)，但并不是局部控制率的獨立影響因素。Bendict等[5]報道， BED>70Gy可提高總體生存期(17.8比15.0個月，P=0.03)及局部無復發生存時間(10.2比6.2個月，P=0.05)。本研究受到回顧性資料的限制，且為非隨機研究，患者的主觀選擇可能會影響醫師制定治療計劃和研究結果，因此潛在的預后因素需要進一步評估。

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