國際細胞治療行業現狀和發展趨勢

曹 旺 劉永軍

1 細胞治療的背景

1.1 細胞治療的概念細胞治療是近年來迅速發展的生物治療方式，其是從患者體內分離出免疫細胞再在體外進行培養、活化和擴增，最后再將培養得到的細胞返輸入患者，進而改善受損機體的免疫功能，達到激活免疫系統的效果。目前，臨床常用的幾種體細胞免疫治療包括自體樹突狀細胞疫苗（DC細胞）、自體細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK細胞）、自體樹突狀細胞刺激CIK細胞（DC-CIK細胞）、嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T細胞）等，干細胞治療方法也越來越被科學家所重視。

細胞免疫治療毒副作用小，用途廣泛，既可以在術后恢復期使用，也可以協同放療和化療一起進行，減少不良反應的發生，以實現治愈疾病、延長壽命的目的。

1.2 細胞治療發展歷史細胞治療在不同時期經歷了不同的發展階段。

20世紀70年代，免疫學界第一次發現了淋巴細胞能夠殺傷腫瘤細胞，細胞治療行業由此開始[1]；20世紀90年代，醫學家研究發現某些細胞因子可以誘導并激活淋巴細胞。

21世紀以來，細胞治療行業迎來新的發展。2006年，日本醫學家Yamanaka通過逆轉錄病毒利用Oct4、Sox2、c-Myc、Klf基因誘導小鼠成纖維細胞獲得誘導多能干細胞[2]；2010年，美國食品藥品監督管理局（FDA）首次批準 DC細胞免疫療法藥物sipuleucel-T進入市場；2011年，諾貝爾生理學或醫學獎授予發現 DC細胞在獲得性免疫中的特殊作用的科學家；2013年，Science雜志將腫瘤細胞免疫治療列為10大科學進展之首；2014年，CAR-T治療的相關產品獲得美國FDA的“突破性藥物”認定。

近年來，越來越多的臨床研究和實驗結果在各大雜志發表，彰顯細胞治療的卓越性和先進性，該療法已成為國內外藥企的研發熱點。

1.3 細胞治療文獻回顧 諸多實驗研究和臨床試驗都表明，細胞治療對腫瘤、癌癥等疾病的治療有顯著作用。體外活化、培養、增殖后的免疫細胞具有高效殺傷致病細胞的功能，能直接和疾病靶點作用，達到治療的目的。

Schimidt.Wolf等[3]通過研究發現，將多種細胞因子和外周血淋巴細胞共同培養，外周淋巴細胞可以被誘導增殖為腫瘤殺傷細胞，可能有助于克服由耐藥性引起的疾病。Davies.JO等[4]證明了自體自然殺傷細胞（NK細胞）免疫療法的高潛力，未來可用于多種疾病如乳腺癌、結直腸癌、腎細胞癌等的治療。MARINA M.等[5]研究了間充質干細胞（Mesenchymal stem cells,MSCs），發現MSCs可能分化為腎小管上皮細胞，恢復急性腎衰竭腎病。Tomás P.Griffin等[6]指出，利用間充質干細胞的固有再生功能可以用于治療糖尿病腎病。

孫建軍等[7]通過實驗證實，間充質干細胞對造影劑腎病（CIN）有預防作用。呂曉霞等[8]采用自體骨髓間充質干細胞移植法來治療膝骨關節炎，療效顯著、并發癥發生率下降，該療法可用于治療早期膝骨關節炎患者。邵海艷等[2]回顧了誘導多能干細胞（Induced pluripotent stem cells,iPSCs）從發現到技術不斷優化的過程，指出了iPSCs可以用于構建如神經系統、血液系統、呼吸系統、消化系統等的細胞疾病模型，進一步探討了iPSCs在臨床應用中存在的致腫瘤性和免疫原性兩方面的挑戰。

2 細胞治療市場現狀

2.1 全球細胞治療市場現狀世界衛生組織（WHO）統計數據表明，早在10年前全球確診的腫瘤患者已經超過一千萬人，約有七成的患者死于惡性腫瘤，癌癥致死已成為全球各國人口減少的第一大原因，死亡占比約為21.6%。推斷到2030年，癌癥年死亡率將達到1180萬人[9]。

腫瘤治療領域的市場廣大。數據顯示，2008年世界腫瘤治療市場約483億美元，較2004年市場量復合增長率達 19%。世界生物技術產業的市場收入約以一年一番的趨勢上漲，上漲率更是高出世界經濟增長率的水平。圖1為近年生物治療市場發展趨勢，其數據來源于深圳市篤道投資有限公司2010年癌癥用藥市場研究以及呂振宇《腫瘤生物治療企業營銷策略研究》一文整理[10]。

圖1 生物治療市場發展趨勢

各國政策逐步放開、細胞治療相關的監管指導意見相繼出臺、生物技術公司的前期基礎科研結果和臨床試驗數據的積累等都為行業的發展打下良好的基礎，世界各國的生物制藥巨頭如諾華、輝瑞、凱德等公司都在腫瘤細胞治療領域注入大量的人力、物力、財力[1]。歐美等西方發達國家生物技術和細胞治療研究起步較早，其技術進展也相對領先，在該行業已有相對優勢，位于行業頂端。

2.2 發達國家細胞治療代表性公司狀況發達國家對細胞治療的研究一直處于領先地位，這些國家有關細胞治療方面的實驗研究、臨床試驗數據都給全球細胞治療手段提供了參考的基礎和驗證。在高速發展的科學技術支撐下，發達國家細胞治療行業發展迅速，出現多家代表性公司。

2.2.1 諾華公司諾華CTL019是諾華公司于2014年研發出來的，作用于復發性/難治性急性淋巴細胞白血病，其治療效果獲得美國FDA突破性療法認證。目前，CTL019已完成臨床Ⅱ期試驗，在試驗中取得了極高的完全應答率，59個樣本中有55個完全應答，比率約為93%。諾華公司表示最早有望于2017年下半年提交彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）適應證的上市申請[11]。

2.2.2 朱諾公司朱諾公司的 JCAR015也獲得了FDA突破療法認證，但是在2016年年底，朱諾公司因臨床試驗致人死亡的原因，繼2015年7月FDA叫停試驗后再次緊急叫停了其處于Ⅱ期臨床階段的CAR-T免疫治療方法JCAR015。但朱諾公司表示，除JCAR015之外的針對B細胞特異性抗原CD19的候選產品如JCAR014、JCR017等不會受到影響[12]。進一步的研究表明，JCAR017的神經毒性更小，很有可能成為朱諾公司的下一個研究重點。

2.2.3 凱德藥業凱德公司研發的治療非霍奇金淋巴瘤的細胞KTE-C19在2016年9月完成了Ⅱ期臨床試驗[11]，得出的數據足以通過FDA的審批，凱德公司也計劃在2017年對KTE-C19產品進行商業推廣、正式上市。

此外，輝瑞、默克、葛蘭素史克、強生等也分別開始和生物公司簽訂授權合作協議，進入細胞治療研究領域。2014年6月，輝瑞和法國Cellectis公司簽署了29億美元的合作協議；2015年，默克雪蘭諾和Intrexon公司簽訂9.41億美元的合作協議；2016年，葛蘭素史克也繼續加碼，增加和Adaptimmune的細胞療法合作的資金投入；拜爾和Versant Future投資公司為BlueRock Therapeutics投資2.25億美元進行干細胞治療研究[13]。

2.3 我國細胞治療市場現狀中國作為世界人口大國，醫藥市場已位列世界第五[4]，有關專家測算，未來幾年中國醫藥產業將持續穩定增長。2014年的《世界癌癥報告》調查顯示，中國每年新發腫瘤病例約350萬人[1]，我國的腫瘤細胞免疫治療行業市場潛力巨大。

自細胞治療項目在國內開展以來，國家制定相關政策扶植、醫療機構和腫瘤生物治療企業加大技術投入，逐漸推動了國內腫瘤細胞治療市場的發展：治療理念被認識，治療技術被認可，治療水平在提高，治療實驗在地方醫院逐步開展。針對細胞治療行業內形成的百花齊放的局面，國家也出臺了多項政策進行管理，《允許臨床應用的第三類醫療技術目錄的通知》《國家衛生計生委關于取消第三類醫療技術臨床應用準入審批有關工作的通知》《干細胞臨床試驗研究管理辦法（試行）》等政策相繼出臺[14]，與時俱進，幫助健全細胞治療行業的發展。

3 我國細胞生物治療行業分析

維基百科[15]定義行業（Industry）“Industry is an area of economic production”，即行業是經濟生產的一個領域。行業一般指經濟活動中生產相同或相似產品、提供相同或相似服務的企業的集合，這些企業在社會大環境下相互競爭、相互制約，又反過來影響行業的發展。由此可見，任何行業都不能脫離社會環境存在，環境對行業的影響至關重要，所以要分析一個行業的現狀并進一步預測發展趨勢，就必須要分析該行業所處的外部環境。

本文目的是探究細胞治療行業的發展趨勢，故選用 PEST模型和波特五力模型來分別分析我國細胞治療行業所處的宏觀環境和行業環境。

3.1 宏觀環境分析——PEST模型

3.1.1 政治法律環境分析醫療衛生事業關系人民的健康，醫療健康產業的相關政策也就尤為重要。為了加強對細胞生物治療相關方面的管理，切實提高生物免疫治療的水平和質量，保障醫療的安全可靠性，國家衛生管理部門在2009年制定了《醫療技術臨床應用管理辦法》，明確將腫瘤生物治療列入第三類醫療技術[4]；在2015年《國家衛生計生委關于取消第三類醫療技術臨床應用準入審批有關工作的通知》中再度降低進入細胞治療行業的要求，諸多生物技術公司抓住機遇發展。但是就目前來看，我國暫時還沒有出臺相關技術標準，相關環節管理監控體系也暫未成形，對開展細胞生物治療的研發企業和醫院沒有嚴格的準入制度，在實驗室的管理控制方面也存在不足，對腫瘤生物免疫治療的費用也沒有統一的指導意見。

3.1.2 經濟環境分析在過去的十年里，我國財政政策積極，貨幣政策穩健，同時政府部門也進行宏觀調控措施，雙管齊下，保證了國民經濟平穩、迅速增長。數據調查顯示，我國是世界上經濟增速最快的國家之一，人民收入也日益增長，人民綜合素質和生活水平不斷提高，人們越來越認識到健康的重要性，這都進一步促使我國醫療市場迅速發展。

3.1.3 社會環境分析近年來，教育普及度和教育水平不斷提高，高等教育覆蓋面擴大，信息技術的不斷進步和互聯網的全面覆蓋也帶來了新時期的信息革命，與十幾年前的人相比，當代人對新鮮事物的接受能力有顯著提高。加之細胞生物免疫治療不斷發展，很多醫院、醫藥企業都開始進行相關方面的研究，臨床報告和學術論文也有大量發表，醫療從業人員和患者都逐漸認可和接受了這一新型治療方式。

3.1.4 技術環境分析我國細胞治療的研究起步較晚，科研能力還需要加強，當前中國生物科技公司遍地開花，大量資源投入了研發領域。但是，這些腫瘤生物治療企業的技術水平參差不齊，難以判定其研究的價值性，政府也尚未出臺對這些生物科技公司技術層面的強制規定。

3.2 行業環境分析——波特五力模型

3.2.1 行業現存的競爭情況分析發達國家在細胞治療上的研究一直處于領先地位，其行業發展也較為成熟。在最近的十年里，我國的細胞治療行業在國家、生物技術研究中心的共同努力下也開始起步和發展，生物技術公司正在興起，如冠昊生物、珠海和佳、中源協和等。

集中程度、產品差異化、成本情況和規模經濟等要素決定了行業內已有企業之間的競爭。對于我國來說，目前國際上著名的細胞治療研究公司大多都沒有在中國成立合資或獨資機構，所以給國內本土的生物科技技術公司提供了一個比較良性的國內競爭環境，這是一個很好的發展機遇。但是，由于細胞治療相關研究起源于國外，高端細胞研發和細胞產成品主要由外資品牌占領，國內品牌劣勢明顯，這也給國內生物科技技術公司的發展帶來了新的挑戰。

3.2.2 替代產品或服務的威脅細胞治療這一治療手段還沒有完全普及，傳統治療方法依舊為大多數群眾所接受。在抗癌領域中，藥物治療占有很大的比重，但藥物研發周期長且技術提高的難度愈來愈大，再加上全球很多制藥巨頭紛紛與新興生物技術公司簽訂高額合作協議，投入細胞治療研發領域，所以藥物治療領域比較穩定，藥物替代品在短期內不會有大幅增長來替代細胞治療。

3.2.3 潛在進入者的威脅細胞治療這一行業具有起點高、技術要求高的特點，所以經濟規模、資本要求、技術水平就成為限制新進入者的障礙。當今腫瘤細胞治療行業有很大的發展空間和潛力無限的市場，因此越來越多的醫藥公司開始向該領域邁進。從行業發展史來看，國外的資金實力雄厚、名聲高的醫藥公司已經開始進入該領域；在我國也出現了不少生物技術公司，但其發展前景還值得考量。

3.2.4 供方的議價能力供應方希望能占有更大的市場份額，在這時很有可能會進行價格競爭來干擾正常市場秩序[1]。在細胞治療領域，資金成本、人才成本、技術成本都非常高，所以價格戰這一營銷手段在很長的一段時間不會生效；同時該行業屬于高技術行業，與其說是生物技術公司具有議價能力不如說是掌握技術的人才具有議價能力。

3.2.5 客戶分析細胞治療在現實中的應用涉及癌癥患者、醫療機構、生物技術公司等，由于患者在醫療機構接受治療，所以可以認為細胞生物治療方法的直接買方是醫療單位，比如各大三甲醫院等[9]。

當前，覆蓋面廣闊的醫療學術會議、權威化專業化的生物學技術相關雜志以及各類學術推廣人員都在向醫院、向患者傳遞新興的產品知識；醫院方面也開始培養、引進相關方面的專業化高端人才，以提高自身對產品信息的了解。如果客戶對于信息的了解程度很高，那同樣就可以擁有較高的議價能力。

3.3 我國細胞生物治療行業存在問題2016年“魏則西事件”再次把眾人的目光聚焦到細胞生物治療，細胞治療行業乃至整個生物治療行業都因此受到影響。盡管沒有直接的證據將此次事件定性為“細胞免疫療法”的錯誤[16]，但是細胞治療這一話題被擺到了一個更廣大的平臺上予以討論，進而暴露出我國在“細胞治療”行業上的一些發展問題。

3.3.1 政府監管力度不夠細胞治療作為一種新的治療手段在中國的發展時間并不長，因此我國對該治療方法的相關立法文件還不完善，細胞治療行業內仍然存在法規所監管不到的“灰色地帶”[16]。在美國，細胞生物療法要想真正進入市場，需要通過FDA的審批，其要求和新藥上市一樣嚴格[17]。我國在2009年《醫療技術臨床應用管理辦法》文件中將腫瘤生物治療歸入第三類醫療技術，又在隨后頒布的《關于取消非行政許可審批事項的決定》的文件中取消了對第三類醫療技術臨床應用準入審批的程序，而只強調強化事中事后監管。這一舉措使更多的壓力聚集到了監管部門，使其更加難以全面地應對；同時相關規定文件也沒有上升到立法的高度，對細胞治療行業的約束力不強。

3.3.2 企業科研水平不足腫瘤細胞免疫治療的研究需要投入大量的科研，需要配備頂尖的設備，細胞培養的要求也相當高，例如恒溫環境、密閉空間、抗原引入方法等。我國細胞治療起步較晚，存在著引進落后技術的問題。據報道，國內的細胞免疫治療大多還處在“非特異性細胞免疫”階段，而西方發達國家的相關研究已轉移到“單克隆抗體”和“特異性細胞免疫”階段。這一技術落后問題嚴重影響了我國細胞治療行業的快速發展。

3.3.3 技術平臺存在局限目前我國的細胞治療運作方式有兩種類型，一是醫院單獨開展，醫院自行負責包括患者細胞標本的采集、細胞加工等全程工作[16]；另一種是和第三方生物技術公司合作，采集樣本后運輸到合作的第三方生物技術公司，利用生物公司的實驗中心進行處理后再送回到醫院。前者對于醫院的要求很高，所以少有醫院能獨立進行；后者使用較多，但生物技術公司的資本、技術等不盡相同，細胞產品質量也良莠不齊，無法保障患者接受治療的療效。

3.3.4 大眾認知存在盲點在我國，細胞生物治療還是一個新鮮的事物，很多人對其不是很了解，相比較于藥物治療、手術治療、放化療這類見效快、使用時間很長的治療方法來說，細胞治療見效慢的特點會使人們對該種治療方法的有效性存在質疑。另一方面網絡信息真假難辨，有大量虛假不實信息的存在，不少騙子趁此機會造假斂財，加重了群眾對細胞治療的誤解。在這種循環下，大眾認知的盲點也使得細胞治療在我國進一步推進的難度變大。

4 細胞生物治療行業發展趨勢預測

4.1 政策規范趨勢分析按照行業發展規律來看，各國將更大力度加強對細胞治療的管理。第一，從設立生物技術公司的成立門檻入手，制定行業準入政策，限制沒有科研能力、資金支持的企業隨大流進入市場，影響市場正常運作。第二，對細胞治療產品的審批加強監管，制定相應的規范政策，從源頭把關，要求相關企業提供實驗數據來證明其產品的市場需求性和安全有效性。第三，對整個生產流程進行監管，制定細胞治療產品生產質量管理規范，確保生產的環境等符合指標，杜絕生產性污染。第四，對產成品進行監管，制定市場管理條例，追蹤細胞治療的有效性。

4.2 技術發展趨勢分析特異性免疫細胞治療方法將代替非特異性治療成為腫瘤細胞治療的研究熱點[1]，對誘導多能干細胞的研究力度也將加大。從全球范圍的細胞治療行業來看，運用CAR-T治療也依舊存在著一些問題。體外活化增殖的免疫細胞帶有基因載體轉化T細胞，T細胞的存在很有可能給CAR-T療法帶來后續后遺癥的問題，所以如何在殺死癌細胞之后減少基因載體轉化 T細胞是要繼續研究的領域。此外，關鍵靶點能否更加精確，是否存在其他的作用靶點，治療細胞如何快速準確定位到靶點細胞，這些問題相信也會在未來技術不斷進步的基礎上得到相關研究和驗證，進一步發展細胞治療行業。

4.3 市場發展趨勢分析一方面，經濟的發展、政策的出臺、行業的規范、生物技術的發展和人類對其認知的加深，這些因素都會使得細胞治療市場在醫療領域有著穩健而快速的發展；另一方面，隨著人類對健康的期待不斷增強，提高生存率和生活質量成為主流。高收入預估會帶來更大的競爭：新興生物科技公司會繼續進入市場，切割市場，在政策的調控下，這些競爭企業也會越來越規范化，進而使得細胞治療行業步入正軌，良性發展。總之，細胞治療行業的市場前景廣闊，并且將保持長期上升的發展態勢。

5 細胞生物治療行業發展建議

5.1 建立規范標準，明確監管職責生物科技產業要想健康發展，行之有效的法案約束必不可少。國家政策如果不能與行業發展一同前進，那么很多臨床研究難以合理化、系統化地進行。針對我國目前在細胞治療方面的規范不夠完善、監管體制不夠健全的現狀，首要就是要加強立法和行政監管[18-19]。規范化的標準有利于提高我國細胞治療行業的民眾信任度，責任明確的監管分工可以減少空白監管區、消除重復監管區。

5.2 進行國際交流，加強國際合作西方國家如美國、英國、日本、法國等在生物治療領域位于世界領先水平[20]。經濟全球化以來，中國不可避免地與世界接軌，因此要利用好這個機會，開展行業尖端技術交流會議，引進最新的技術和專業化人才，不斷學習和創新，使我國的細胞免疫治療行業更加先進、更加國際化。

5.3 加大研發投入，鼓勵創新教育國際間的交流合作可以打開新思路，但同時也需要提高自身的創新能力和技術水平。在當今世界，科學技術是第一生產力，科技需要不斷創新，創新需要人才，所以歸根到底還是需要培養更多的人才。因此，政府更需要投入大量的課題資金，鼓勵創新研發，來培養一批專業能力強、思維方式活的人才，構建一個良好的高等教育體系，培養生物技術人才，為我國的細胞生物技術行業的發展做出保障。

5.4 重視患者教育，推廣正確信息重視并加強患者教育可以使民眾了解細胞治療這一新的治療方法，了解其作用原理和治療療效，逐步接受細胞治療。互聯網信息高度發達的現在，信息傳播的速度比20年前翻了好幾倍，政府可以利用互聯網平臺推廣正確信息，同時也要加強網絡信息的監管，對虛假信息進行處理，營造一個良好有序的信息獲取平臺，讓群眾最大化地了解、熟悉、接受細胞治療這一新的治療手段。

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