亞胺培南西司他丁不同滴注速度對重癥肺炎療效的影響

宋 磊，陳 紅，杜月君，徐治波，馮 薇 （.成都市第二人民醫院，四川 成都 6007；.成都大學附屬醫院，四川 成都 6008）

肺炎是嚴重危害人類生命健康的一種常見呼吸道感染性疾病，其病原菌的組成及耐藥特性有著區域性的差異，且隨著時間的推移在不停變化，在人類感染性疾病死亡率中居于首位，在人類疾病總死亡率中排第五位或第六位。對于危及生命的重癥肺炎而言，其除了具有肺炎常見的呼吸道癥狀以外，還存在呼吸衰竭，常常導致其他系統出現損傷，甚至死亡。目前的抗生素和支持治療已經有了很大進步，但該病病死率仍然很高。早期給予恰當的抗生素是治療重癥肺炎的核心，目前提倡早期選用廣譜強效的抗生素進行經驗性治療。

亞胺培南西司他丁為碳青霉烯類抗生素，是一種廣譜的β內酰胺類抗生素，呈時間依賴性殺菌作用，具有抗菌譜廣、抗菌效力強、耐酶、低毒且穩定的特點。研究發現其在多重耐藥所致的感染中具有舉足輕重的作用［1］。要做到對體內抗菌藥物療效的評價和預測，抗菌藥物合適的劑量的選擇，需要綜合PK／PD的特性來判斷［2］。作為時間依賴性抗生素，其殺菌作用與T＞MIC有關。早期研究表明，當濃度達到MIC的4倍時，β-內酰胺類抗生素的殺菌作用達到最大值［3］。因此T＞MIC有助于指導臨床給藥方案的合理制定，臨床常用的給藥方式為靜脈給藥。國外多項研究指出持續靜脈滴注給藥方式的臨床療效優于間歇多次給藥，這在如銅綠假單胞菌所致感染的難治性病原體治療中尤為突出，是目前臨床上最佳的給藥方案［4-5］。為做到合理用藥，使臨床療效最大化，有人提出改良的藥動學／藥效學，即通過增加給藥量，增加給藥次數，延長靜脈滴注時間［6］。但隨著藥物劑量及輸注次數的增加，藥物的不良反應必然會增加。因此在不增加藥物劑量和藥物輸注次數的前提下，僅僅通過增加藥物滴注時間能否獲得更好的臨床效果，現將研究過程與結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2014年3月～2016年2月于成都市第二人民醫院住院患者66例，符合重癥肺炎診斷標準，男40例，女26例，平均年齡（68.15±6.90）歲。分組：試驗組33例，亞胺培南西司他丁鈉1 g／2 h輸注每8小時給藥。對照組33例，亞胺培南西司他丁鈉1 g／0.5 h輸注每8小時給藥。試驗組33例 ，其中男22例，女11例，平均年齡（67.9±8.27）歲，平均病程（12.9±6.41）d，平均呼吸頻率（29.9±3.30）次／min，治療過程中行有創機械通氣2例，死亡1例。對照組33例，男18例，女15例，平均年齡（69.1±6.30）歲，平均病程（13.0±5.54）d，平均呼吸頻率（29.6±3.23）次／min，治療過程中行有創機械通氣3例，其中2例死亡。兩組患者一般情況及入院后初始評價的年齡、病程、呼吸頻率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 主要試驗試劑

1.2.1 主要試劑：亞胺培南西司他丁鈉，美國默沙東公司（杭州）生產，規格：500 mg／支。

1.2.2 試驗器材：WZ-50F6（雙道）微量注射泵入（浙江史密斯醫學儀器有限公司）；50 ml注射器；微泵延長管。

1.3 納入標準及排除標準

1.3.1 納入標準：重癥肺炎診斷符合IDSA／ATS于2007年發表的成人CAP處理的共識指南。

1.3.2 排除標準：①有明顯腎功能不全者，肌酐清除率≤70 ml／（min·1.73 m2）需要減量治療的患者或治療過程中腎功能損害明顯，需要藥物減量者；②存在吸入性危險因素的患者，存在心功能不全、腦出血、上消化道出血的住院患者；③既往有癲癇病史的患者；④既往有意識障礙史患者。

1.3.3 剔除標準：①治療過程中需入住RICU的患者；②需應用有創機械通氣者；③治療過程中死亡的患者。

1.3.4 肺炎臨床穩定的標準：①體溫（T）≤37.8℃；②心率（HR）≤100次／min；③呼吸頻率（R）≤24次／min；④血壓（Bp）：收縮壓≥90 mm Hg（1 mm Hg＝0.0133 3 kPa）；⑤呼吸室內空氣條件下SpO2≥90%或PaO2≥60 mm Hg；⑥能夠口服進食；⑦精神狀態正常。

1.4 方法：①抗菌藥物的調整：治療3 d，根據肺炎臨床穩定的標準評估病情及病原菌藥敏調整目標抗生素使用，并于第5天及第10天再次評估。②藥物輸注方式：微泵泵入的方式控制藥物滴注速度。③炎性指標檢測：用藥前抽血送檢PCT、CRP，并于停藥當日再次抽血送檢。④痰液標本的留取：清水漱口，用力咯痰留取標本；無法咯痰者，采用無菌吸痰的方式留取標本。

1.5 臨床療效評價：療效判斷標準根據衛生部藥政局《抗生素臨床研究指導原則》為標準，分為如下四種：痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查和病原學四項全部恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但上述四項觀察指標中有一項未完全恢復至正常；進步：通過治療后病情有好轉，但尚未達到顯效的標準；無效：用藥72 h后病情無明顯改善或者病情反而進一步加重；總有效率＝（痊愈例數＋顯效例數）÷總例數×100%。

1.6 細菌學評價：治療前和治療后均對痰液進行細菌學檢查，痰涂片和痰培養是同步進行的。根據檢驗結果通過計算細菌清除率來進行比較。細菌學療效評價：按病原菌清除、部分清除、未清除、菌群交替四級來統計細菌的清除率：清除：治療結束后原有的病原菌完全消失；部分清除：原有超過兩種病原菌，但治療結束后其中的一種病原菌被清除；未清除：原有的致病菌在結束治療后依然存在，但未出現新的菌種；菌群交替：在治療結束后第1天的留取的痰標本中分離出新的病原菌，并出現感染癥狀和體征。

1.7 統計學方法：采用SPSS17.0統計軟件包統計，以P＜0.05為差異有統計學意義，計量資料比較應用均數±標準差（x±s）表示，組間差異分析以及兩樣本均數比較采用t檢驗。計數資料用例數和百分比（%）表達，采用χ2檢驗，檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 兩組CRP、PCT治療前后比較：試驗組與對照組治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后試驗組與對照組比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。治療前試驗組PCT與對照組PCT比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后試驗組與對照組比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者CRP、PCT治療前后比較（x±s，n＝33）

2.2 兩組細菌清除率比較：試驗組清除率（86.36%）明顯高于對照組（57.89%）清除率，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組細菌清除率比較（n＝33）

2.3 兩組臨床療效比較：試驗組與對照組比較，試驗組有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較［例（%），n＝33］

2.4 兩組平均住院天數比較：試驗組平均住院天數為（10.5±1.7）d，對照組為（12.2±1.9）d，提示試驗組較對照組療程縮短，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組患者住院天數比較

2.5 兩組不良反應比較：治療過程中亞胺培南西司他丁不良反應發生率低，試驗組發生輕度惡心1例，腹瀉2例，不良反應發生率10%；對照組腹瀉1例，輕度精神癥狀1例，肝臟酶學輕度升高1例，不良反應發生率10%。試驗組與對照組不良反應發生率相等，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

重癥肺炎為嚴重的呼吸道感染，是老年人最重要的死亡原因之一［7］。尤其醫院獲得性重癥肺炎，常見于 ICU及RICU，臨床病死率高［8］。目前重癥肺炎的治療推薦“重拳猛擊”的原則，即在獲得微生物學培養結果之前，給予廣譜抗生素治療，盡可能覆蓋可能的致病菌。在用藥48～72 h，當病情得到有效控制、臨床癥狀改善、體溫下降，再根據細菌學及藥敏報告調整相應抗生素。近些年隨著細菌耐藥性增加及多重感染的出現，使得初始治療抗菌藥物的選擇顯得尤為重要。有研究發現，如果病原菌對初始抗生素耐藥，會明顯增加死亡率［9］。亞胺培南西司他丁具有比其他抗生素高效、廣譜、高耐酶性的特點，已成為臨床上治療嚴重院內外感染、耐藥菌、多重感染的有效抗菌藥物［10］。時間依賴性為其藥代學特性，當β內酰胺類藥物T＞MIC的時間達給藥間期的40%～50%時，可達85%以上的臨床療效，當T＞MIC的時間達給藥間期的60%～70%時，可獲得最佳細菌學療效［11］。盡管碳青霉烯類抗生素在給藥間隙要求高于MIC的40%，但在鼠類動物大腿感染模型中的研究表明，給藥間隙中濃度高于MIC的20%即可對大腸桿菌和綠膿桿菌有抑菌作用［12］，此研究也間接說明即使亞胺培南西司他丁維持較低的藥物濃度亦可發揮抗菌活性，也為我們延長給藥時間提供了實驗室證據。除此之外，亞胺培南西司他丁具有較強的抗生素后效應，當血液內藥物濃度低于最低抑菌濃度或藥物消除以后，依然能持續抑制細菌的繁殖，使其不能恢復正常，因此可適當延長藥物滴注時間--只有達到合適的T＞MIC的期望值，才能保證較好的抗菌療效。

本研究通過觀察亞胺培南西司他丁不同滴注時間治療66例入組重癥肺炎患者療效，并通過對兩組CRP、PCT、細菌清除率、臨床療效、住院天數的比較發現，試驗組的數據明顯優于對照組，2 h給藥組對重癥肺炎的治療效果優于0.5 h給藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明通過延長亞胺培南西司他丁滴注時間能夠對重癥肺炎的治療產生更好的臨床效果。由此推測采取延長抗菌藥物滴注時間的給藥方式，可產生更好的藥代學效果。

此外，碳青霉烯類抗生素存在不良反應，主要為中樞神經毒性癥狀，胃腸道損害（惡心、嘔吐、二重感染、菌群失調）及皮疹。本研究藥物輸注過程中出現6例不良反應，腹瀉3例，惡心癥狀1例，輕度精神癥狀1例，輕微肝臟酶學改變1例。腹瀉原因考慮由于強有力的廣譜抗生素的使用，破壞了腸道菌群平衡，給予調節菌群失調的藥物后患者未再腹瀉。精神癥狀考慮與碳青霉烯類抗生素神經毒性有關。以上不良反應癥狀均表現輕微，給予相應的干預措施后均好轉，不影響藥物繼續使用。總的來說相對于其他β-內酰胺類抗生素，碳青酶烯類抗生素不良反應發生率較低。

總之，亞胺培南西司他丁是一種具有廣譜抗菌活性的藥物，對治療嚴重細菌感染安全、有效、耐酶的優點，同時臨床上不良反應發生率低。本研究結論驗證了通過延長亞胺培南西司他丁滴注時間可提高其臨床療效及殺滅細菌的能力，可以縮短患者住院時間，減少醫療費用，節約社會衛生資源。

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