急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊與Hcy、hs-CRP的相關關系

黃惠英，謝孟橋，唐凌雯，胡 佳

急性腦梗死 （acute cerebral infarction，ACI）是神經內科的常見病、多發病，該疾病具有非常高的致殘率和復發率，但是如果能積極控制其危險因素，就可以顯著改善其預后和減少復發。許多研究表明，不穩定的頸動脈粥樣硬化斑塊形成是導致急性腦梗死發生的主要因素之一［1］。研究發現，ACI患者中血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C反應蛋白 （high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）可以在一定程度上反映急性腦梗死患者與頸動脈粥樣硬化斑塊的關系［2］。 既往研究［3，4］表明，血清中Hcy和hs-CRP是血管的炎癥的標記物，它們水平的升高是影響動脈粥樣硬化斑塊形成的重要因素，它參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成、甚至發展為斑塊破裂或血栓形成的全部過程。但是，目前關于急性腦梗死患者中 Hcy、hs-CRP和頸動脈粥樣硬化斑塊的關系還缺乏足夠的報道。

為了更進一步的明確血清中Hcy、hs-CRP的水平與ACI患者的頸動脈粥樣硬化斑塊之間的關系，筆者對血清中Hcy、hs-CRP的水平與ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊之間的相關性進行了一系列的研究與分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇筆者所在醫院神經內科2015年1月—2016年12月期間住院的ACI患者125例作為ACI組，此125例均為首次發病，所有患者均進行CT或者MRI影像檢查，并診斷為ACI，發病病程少于1周，診斷標準符合全國第四屆腦血管學術會議急性腦梗死的診斷標準。同時，選取60例在該院體檢中心進行體檢的健康體檢者作為健康對照組。入組標準：（1）既往無腦血管疾病史；（2）發病1周內入院；（3）入院前1個月未使用影響Hcy、hs-CRP的藥物治療；（4）既往無神經系統病史。排除標準：（1）復發性腦梗死者；（2）心源性腦梗死者；（3）伴自身免疫性疾病者；（4）伴血液系統疾病者；（5）伴有肝、腎等重要臟器病變者；（6）此次發病前3個月內有服用免疫抑制藥或者糖皮質激素者。

ACI組根據頸動脈彩色多普勒超聲檢測結果分為ACI-A組：急性腦梗死無斑塊組25例，其中男14 例，女 11 例；年齡 41～68 歲，平均（56.51±6.93）歲；體質量指數（23.12±2.64） kg/m2。 ACI-B 組：急性腦梗死穩定斑塊組32例，男17例，女15例；年齡 39～67 歲，平均（56.59±7.35）歲；體質量指數（24．53±2.59） kg/m2。 ACI-C 組：腦梗死不穩定斑塊組 68例，男 35例，女 33例；年齡 42～70歲，平均（57.31±6.26）歲；體質量指數（22．83±3.52）kg/m2。 J組：健康對照組60例，男33例，女27例；年齡48～71 歲 ，平 均（58.15±6.77）歲；體 重指數 （23.19±1.97）kg/m2，經頭顱CT 或（和）MRI檢查無梗死者，無神經系統的癥狀和體征。ACI組、健康對照組兩組間的性別、年齡以及體重指數等一般基線資料的差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方 法

1.2.1 頸動脈彩色多普勒超聲檢查 （1）檢查設備。頸動脈彩色多普勒超聲檢查儀器為IU22彩色多普勒超聲血管顯像儀，由美國飛利浦公司生產，有4個線性探頭，其探頭頻率為7～12 MHz之間。（2）檢查方法。被檢查者充分暴露頸部，采取頭后仰臥位，將頭轉向被檢查者的對側，大約45°，檢查者使用探頭分別檢查被檢查者兩側頸總動脈的起始部、主干、分叉部，觀察頸動脈血管的粥樣硬化情況、血管形態、血管內膜有無增厚，同時判斷頸動脈有無斑塊形成，以及斑塊的形態、位置、性質、大小、頸動脈狹窄范圍和程度。（3）斑塊及性質判斷標準。頸動脈斑塊形成的判斷標準：頸動脈內中膜的厚度≥1.2 mm，同時頸動脈的局部有增厚、隆起，并向管腔內突起；頸動脈斑塊的性質分類：根據斑塊的回聲、形態特點，將斑塊分為4種類型：硬斑、扁平斑、潰瘍斑和軟斑。其中不穩定斑塊軟斑、潰瘍斑，穩定性斑塊為硬斑、扁平斑［5］。

1.2.2 Hcy及hs-CRP等的測定 ACI組患者在入院后第2天清晨抽取空腹靜脈血，健康對照組在清晨體檢時抽取空腹肘靜脈血。將抽取的血液送檢驗科檢測血脂（總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等）、血糖、Hcy、hs-CRP 等指標。

1.3 觀察指標 分析ACI組（包括ACI-A、ACI-B、ACI-C三組）與 J組（健康對照組）的 Hcy、hs-CRP水平；比較并分析四組的Hcy、hs-CRP的表達水平與ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊形成以及不穩定性等之間的關系。

1.4 統計學分析 應用SPSS 23.0統計學軟件進行數據的統計學分析，對正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，對非正態分布的變量資料經對數轉換為正態化后再進行分析。計量資料兩均數比較用t檢驗，多組均數比較采用方差分析，計數資料均數間的比較采用卡方檢驗，雙變量相關分析中，計量資料用Pearson法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ACI-A、ACI-B、ACI-C 與 J組之間 Hcy水平比較 見表1。

表1 ACI-A、ACI-B、ACI-C與J組之間Hcy水平分析

2.2 ACI-A、ACI-B、ACI-C 與 J組之間 hs-CRP水平比較 見表2。

表2 ACI-A、ACI-B、ACI-C與J組之間hs-CRP水平分析

2.3 ACI-A、ACI-B、ACI-C與J組之間基本情況分析 見表3。

表3 ACI-A、ACI-B、ACI-C與J組之間基本情況的分析（例）

2.4 各組Hcy水平比較 J組Hcy為 （10.89±1.13） μmol/L，ACI-A 組 Hcy為（19.25±1.46）μmol/L，ACI-B 組 HCY 為 （25.72±1.93） μmol／L，ACI-C組 Hcy為（30.36±2.42）μmol/L，各組 Hcy的水平差異有統計學意義（P＜0.05），其中J組Hcy水平在4組中最低 （P＜0.05），ACI-C組 Hcy水平最高 （P＜0.05）。

2.5 各組hs-CRP水平比較 J組hs-CRP為（3.71±0.29） mg/L，ACI-A 組 hs-CRP 為 （21.25±1.37）mg/L，ACI-B 組 hs-CRP 為 （27.23±1.95）mg/L，ACI-C 組 hs-CRP 為（32.4±2.68） mg/L，各組 hs-CRP水平差異有統計學意義 （P＜0.05），其中J組Hs-CRP水平在 4組中最低 （P＜0.05），ACI-C 組Hs-CRP 水平最高（P＜0.05）。

2.6 Logistic回歸分析 結果顯示，Hcy、hs-CRP是發生頸動脈粥樣硬化的危險因素（OR=1.131，95%CI 1.21～1.84；OR=2.609，95%CI 1.73～4.47）。 線性相關分析表明：Hcy水平和hs-CRP水平無明顯相關性（r=0.05，P＞0.05）。

血清的Hcy、hs-CRP的水平可能反映：ACI患者中頸動脈粥樣硬化斑塊的不穩定程度以及炎癥程度；其中Hcy、hs-CRP水平越高，斑塊越不穩定，炎癥程度越高，且Hcy的水平與hs-CRP水平變化相獨立。

3 討論

腦卒中事件的發生具有預后差、突發性、致殘率高等特點。許多研究表明，頸動脈粥樣硬化在臨床上發病比較普遍，是造成腦梗死的主要危險因素之一。因此，盡可能發現危險因素，并在腦梗死的早期采取合適的干預措施十分重要。腦梗死的發生與頸動脈粥樣硬化斑塊的形成，特別是斑塊的穩定性具有緊密的關系，約有68%的腦梗死患者有頸動脈粥樣硬化斑塊［6］。既往研究［7］表明，在破裂斑塊中含免疫和炎癥反應細胞比在穩定斑塊中多，在動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展過程中，免疫、炎癥反應起著十分重要的作用。研究表明［7］，血清中一些炎性因子的水平，可以一定程度上反應動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，并進一步評估發生腦梗死的風險。

近年來研究發現［8］，多種炎癥因子獨立于傳統的危險因素，參與了腦梗死發展變化，加重了腦組織的缺血性損傷，可為未來的腦血管事件提供有價值的預測信息［9］。 目前研究顯示，Hcy、hs-CRP 是導致缺血性腦血管病的危險因素，且其濃度與缺血性腦血管病的發生呈正相關性，臨床可作為缺血性腦血管病發生和發展的監測指標［10］。

Hcy主要作用為參與甲基化途徑、轉硫化途徑的代謝途徑，是一種含巰基的非必需氨基酸［11］。血清Hcy可以直接或者間接地導致血管內皮細胞的損傷、促進血管平滑肌細胞的增殖、增強血小板的功能、促進血栓形成。在分析頸動脈粥樣硬化、腦梗死與血清Hcy水平的一系列的相關性研究中發現，無腦梗死對照組中Hcy的水平明顯低于腦梗死患者組，且血清Hcy與患者動脈粥樣硬化及斑塊的形成相關，是腦梗死發生的獨立危險因素之一［3，12］。血清中Hcy及其代謝產物可以促進血栓素產生，繼而激活凝血因子的活性，促進血小板的聚集，并誘發血栓；而且，活化的Hcy可以直接與LDL相結合，形成復合體，繼而被巨噬細胞吞噬，導致血管壁脂肪的堆積。隨著Hcy水平的升高，炎癥反應也會進一步地加重，合并不穩定的斑塊者可能會出現斑塊破裂，并且堵塞血管，危害將更加嚴重。在這些因素的綜合作用下，高水平的Hcy可促進動脈粥樣硬化的發生，從而引發急性腦梗死。

該研究結果顯示，健康對照組Hcy為（10.89±1.13）μmol/L，急性腦梗死頸動脈無斑塊組Hcy為（19.25±1.46）μmol/L，急性腦梗死頸動脈穩定斑塊組 Hcy 為（25.72±1.93） μmol／L，急性腦梗死頸動脈不穩定斑塊組 Hcy為（30.36±2.42）μmol/L，急性腦梗死頸動脈穩定斑塊組及不穩定斑塊組Hcy水平均高于急性腦梗死頸動脈無斑塊組及同期體檢人群，也高于文獻報道的 15.5 μmol/L［13］。 該研究顯示，急性腦梗死組患者的血清Hcy水平明顯高于健康對照組，而且急性腦梗死不穩定斑塊組的血清Hcy水平明顯高于急性腦梗死穩定斑塊組，急性腦梗死穩定斑塊組的血清Hcy水平明顯高于急性腦梗死無斑塊組，這一系列的研究結果表明，缺血性腦血管病的發生與高Hcy血癥密切相關；因此，采取有效的措施降低血清Hcy的水平，將可能延緩甚至逆轉頸動脈粥樣硬化的進展，預防腦梗死的發生，這與既往的研究結果比較一致［3］。

Hs-CRP的含量可以反映動脈粥樣硬化斑塊內炎癥反應的強度，是人類機體的特異性炎癥反應的敏感性標志物之一，是人類血清中的非抗體性蛋白質［14］。 國內外的一些研究表明［8］，近幾年，越來越多的研究表明，腦梗死主要發病機制之一是炎癥反應，急性腦梗死患者的血清hs-CRP水平能夠更好地反映腦組織缺血梗死后的急性炎癥反應的強度。血清hs-CRP，通常在正常情況下的血清中含量極低，當在機體受創傷或導致組織損傷的情況下，通過白細胞介素-6調控，能夠達到正常生理濃度幾百倍以上，也能夠由組織結構功能與炎癥反應的恢復，其濃度亦隨之恢復正常［15］。 研究表明［16］，血清hs-CRP的水平升高將提高短暫性腦缺血發作、卒中復發、心絞痛等心腦血管事件的發生率。hs-CRP指標含量的上升能夠促進炎性因子的釋放，是急性炎癥進展中最具有代表性的時相蛋白因子之一，能激活補體途徑，同時引起動脈粥樣硬化的損傷發生。使用藥物和行為干預，降低血清hs-CRP的水平，可減少缺血性腦卒中的進展和復發。近年來在血清的hs-CRP水平預測動脈粥樣硬化斑塊的研究方面，結果卻不盡相同。 比如，在 Halvorsen等［17］的研究中，對534例存在頸部動脈粥樣硬化斑塊的患者進行了一系列研究，發現血清hs-CRP的水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的存在并無明顯的相關性。但是，有研究［18］顯示，血清高水平的hs-CRP可以在一定程度上預測頸動脈斑塊的存在。Joshi等［19］研究發現，血清中的hs-CRP是動脈粥樣硬化病變、預測缺血性腦梗死發生的一種非特異性指標。

該文研究結果顯示，健康對照組hs-CRP為（3.71±0.29）mg/L，急性腦梗死頸動脈無斑塊組hs-CRP 為（21.25±1.37）mg/L，急性腦梗死頸動脈穩定斑塊組 hs-CRP 為（27.23±1.95）mg/L，急性腦梗死頸動脈不穩定斑塊組hs-CRP為（32.4±2.68）mg/L，急性腦梗死不穩定斑塊組及穩定斑塊組血清中hs-CRP水平均高于無斑塊組及同期的體檢人群。本文研究結果顯示，腦梗死患者血清中hs-CRP的平均水平增高，且與斑塊的穩定性密切相關，提示血清hs-CRP水平與動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性呈正相關性，是不穩定斑塊形成的危險因素之一，與國內外研究［18］結果一致。

該研究的結果表明，在急性腦梗死的患者中，血清的Hcy水平與hs-CRP的水平無明確相關性（r=0.05，P＞0.05）。 此次的臨床試驗結果表明，血清Hcy水平的增高與腦梗死發生的危險性相關，并且獨立于血清hs-CRP水平的表達。該研究結果也顯示，早期檢測血清 Hcy、hs-CRP的水平，對于預防頸動脈粥樣硬化、急性腦梗死具有重要的意義。血清Hcy、hs-CRP是發生頸動脈粥樣硬化、急性腦梗死的有效預測因子之一。

綜上所述，在急性腦梗死患者中多數患者伴有頸動脈粥樣硬化斑塊形成，普遍存在不同程度的炎癥反應。測定Hcy、hs-CRP在血清中的表達水平有助于評估病情，血清中Hcy、hs-CRP的表達水平與急性腦梗死患者的動脈粥樣硬化斑塊的穩定性存在密切的關系，可以作為臨床監測的指標，具有重要的臨床價值。血清中Hcy、hs-CRP可能參與了急性腦梗死患者的頸動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展過程，與頸動脈粥樣硬化斑塊的產生有密切的關系，通過抗感染治療降低血清中Hcy、hs-CRP的水平，可能有利于預防頸動脈粥樣硬化斑塊的形成，控制頸動脈粥樣硬化的進展，穩定斑塊，減低腦梗死的發生率。

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［2017－08－08 收稿，2017－09－04 修回］