臨床亞低溫治療的新進展

張安科　馬躍文　劉孝　唐濤

【中圖分類號】R651 【文獻標識碼】B 【文章編號】2095-6851（2018）02-0-02

亞低溫治療（Mild hypothermia treatment）指的是通過外界手段使得保持患者體溫處于較低的狀態來降低腦細胞氧耗量，降低腦能量代謝，將所有的損害降到合理范圍內[1]。

目前臨床亞低溫治療的機制可分為代謝、神經興奮性毒性、細胞凋亡、免疫與炎癥、氧化應激五個方面：（1）代謝：體溫每降低1℃，顱腦代謝降低6～10%；體溫降低至32℃時，代謝率降至正常的50～60%，氧耗、CO2產生將同比例減少；減少能量消耗等。（2）神經興奮性毒性：胞內外酸中毒、Na+-K+泵及K+、Na+、Ca2+通道功能抑制引起的胞內Ca2+ 超載導致神經細胞去極化，釋放大量興奮性神經遞質，產生自由基，激活NOS，引起神經興奮毒性。（3）細胞凋亡：缺血再灌注以后，細胞發生凋亡與否取決于細胞內病理過程如線粒體功能不全，其他細胞能量代謝紊亂及caspase酶的釋放；抑制”線粒體損傷-CytC釋放”介導的凋亡。（4）免疫與炎癥：抑制促炎性介質（IL-1，6，TNF-a），增加抗炎性介質（ IL-4， 10 ），減少白三烯、NO（NO是缺血后腦損傷發展的關鍵物質）的產生。削弱中性粒細胞和巨噬細胞的功能，小于32-33°C時降低白細胞計數。低溫降低以上介質水平，引起腦損傷程度降低，梗死面積顯著減少。（5）氧化應激：缺血再灌注后氧化應激反應產生大量自由基如O2?，NO2?，H2O2，OH?。后者氧化和破壞大量細胞成分。結果引起脂質膜過氧化、蛋白質變性、DNA過氧化。低體溫治療下，自由基的產生顯著降低。結果本身內源性抗氧化機制能更好的應對自由基，緩解氧化損傷。為細胞自身修復贏得時間。自由基抑制的程度與溫度降低基本呈線性關系。

亞低溫的最佳溫度選擇：目前公認顱腦損傷亞低溫治療的適合溫度是 32 ～34 ℃，目的在于獲得最佳腦保護，避免的過低的溫度的嚴重不良反應或者過高不能達到低溫目的。

亞低溫適用的神經重癥類型：推薦適合的重癥類型，1.心室顫動、室性心動過速、心臟驟停而心肺復蘇后的昏迷患者，推薦低溫治療（A級推薦）；2.因不可電擊復律而心肺復蘇后的昏迷患者，可給予低溫治療（B級推薦）；3.大腦半球大面積腦梗死（大于等于大腦中動脈供血區2/3）患者，幕上大容積出血（大于等于25ml）患者，重型顱腦損傷（GCS評分3-8分，顱內壓大于20mmHg）。（B級推薦）。

低溫誘導方式主要為四種：一是體外的表面降溫，二是血管內降溫、三是體腔降溫（胸/腹腔）四是藥物降溫。

治療開始的時間窗：多數研究低溫治療開始時間選擇在發病早期，心肺復蘇后昏迷患者6小時內，腦梗死或者腦出血患者在6-48小時內；顱腦外傷患者在6-72小時內或者根據顱內壓決定（顱內壓>20mmHg）。

亞低溫維持的療程：根據不同基礎疾病，低溫維持時間不同，心肺復蘇昏迷患者目標低溫維持24小時，腦梗死患者目標低溫維持24-72小時，腦出血患者低溫維持8-10天；顱腦外傷患者根據顱顱內壓情況維持24-72小時。

亞低溫的復溫：根據不同的基礎疾病，復溫速度也不盡相同。心肺復蘇后昏迷患者復溫以0.25～0.50℃/H為宜；腦卒中（腦梗死、腦出血）患者0.5℃/12～24小時；腦外傷患者0.25℃/4H，或者根據顱內壓調整復溫速度。

亞低溫治療并發癥：（1） 感染[3]： 低溫可以使中性粒細胞和巨噬細胞的功能和數量減少，減弱免疫介導的炎癥損傷，增加感染概率。（2） 循環系統的影響： 亞低溫治療初期，機體出現應激反映，出現心率增加，心輸出量增加。當溫度降到 32 ～ 35 ℃，心率和血壓降低，中心靜脈壓增加。體溫降低時人體的很多代謝都會變得緩慢，心率也自然會降低。（ 3） 電解質紊亂和代謝異常： 低體溫引起代謝性酸中毒，使脂肪代謝增加。亞低溫引起低血鉀，低血鎂，繼而誘發心律失常。鎂離子對于減輕血管痙攣，減少缺血再灌注損傷起到重要作用。亞低溫治療可以引起胰島素抵抗，降低胰島素水平，發生高血糖，引起一系列并發癥，復溫過程中患者可能出現低血糖等風險，需要加強監測。（ 4） 凝血功能異常： 亞低溫引起血小板數目和功能下降，在凝血過程中一些溫度敏感性的酶功能受到影響，凝血酶原時間和部分凝血活酶時間延長，因此在顱腦外傷后顱內出血患者，需要綜合考慮出血與腦保護的時機。

亞低溫治療顱腦損傷患者的預后：美國2011年國家急性腦損傷Ⅱ期研究對232 例顱腦損傷患者亞低溫治療分析，結果提示亞低溫治療組患者的預后和常溫治療組相比無明顯差異。在對彌漫性腦損傷和腦內血腫清除患者的分組研究中發現，亞低溫治療的彌漫性腦損傷患者預后有比常溫組差的趨勢。另一項單中心研究發現的亞低溫預在預防創傷性腦損傷腦血管痙攣中作用并不顯著。但行腦內血腫清除的患者亞低溫組預后明顯好于常溫對照組。

美國2014年西雅圖華盛頓大學，研究結果顯示，無論患者是否存在心室顫動，但并沒有提高患者從院前VF或無VF患者的生存或神經狀態，且院前病死率的差異無統計學意義。

但是來自愛丁堡大學2014年的系統綜述[2]，亞低溫治療顯著降低TBI死亡率，減少不良結局發生。

我國2013年亞低溫輔助治療重型顱腦損傷的Meta分析[3]。結論重型顱腦損傷患者在綜合治療的基礎上早期行亞低溫治療具有明顯的腦保護作用，能降低顱內壓，改善患者預后。2017年的亞低溫治療心臟驟停的Meta分析[4]結論：結論 心臟驟停患者接受亞低溫治療在減少死亡率方面優于常溫治療，然而需要更多的大型RCTs闡明其在神經功能改善方面的保護作用。

亞低溫治療的展望：

全球從美國、歐洲到亞洲，但結論存在較大分歧。對于亞低溫治療的臨床研究，應該以標準化的治療方案進行診療，得出臨床研究的結論，并進行數據分析。所以隨著對亞低溫治療的研究的深入，人們對低溫治療的認知會更加明了，以各種標準化的大樣本、多中心、隨機、前瞻性的亞低溫臨床研究的逐漸開展，亞低溫療是否對重型顱腦損傷有利，將會得出一致性結論。

參考文獻

伍麗紅，徐樹軍，惠凱，樸影，楊巍，李宏，耿紅梅. 局部亞低溫延長急性腦梗死溶栓治療時間窗的療效研究[J]. 中國傷殘醫學. 2013（08）；

Peter JD Andrews，Anesthetics，治療性低溫降低重型創傷性腦損傷患者的顱內壓和部分腦氧分壓：Eurotherm3235試驗的初步數據。Crit Care. 2014 Apr 17；18（2）：R75.

宋平， 蔡強， 杜浩，等. 亞低溫輔助治療重型顱腦損傷的Meta分析[J]. 中國臨床神經外科雜志， 2013（9）：532-534.

楊文典， 劉青， 劉金強，等. 亞低溫治療心臟驟停的Meta分析[J]. 中國老年學， 2017， 37（17）.