結腸癌干細胞的研究概況

張靜　安麗萍　郭笑　杜培革

【中圖分類號】R332 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2018）02-0-01

1 CC的發生發展概況

結腸癌早期癥狀不明顯或與消化道炎癥類似，大部分患者在發現時都已是中晚期，每年有120萬例結腸直腸癌患者，年死亡率超過60萬，全球累積發病率為9.4%且死亡率高居惡性腫瘤死因第二位[1]，結腸癌占所有轉移性卵巢腫瘤的37%-45%，轉移性癌癥尚無已知治愈方法，5年生存率僅約10%。除此之外，標準抗癌治療的無效性內在歸因于其具有干樣特性的相對罕見、高度耐藥、靜止或緩慢增殖的細胞的存在：即結腸癌干細胞（CSC）[2]。

目前認為腫瘤是具有分層細胞組織的復雜的異質器官樣系統，而不是簡單的均質腫瘤細胞的集合。具有干細胞樣特性的腫瘤細胞已經在所有主要的人類癌癥中被檢出[3]。此前的共識是任何分裂細胞會產生兩個相同的子細胞，所有細胞的組分平均分布；然而干細胞具有雙重潛力，即自我更新的能力和在成熟的不同階段產生所有異質質粒的祖細胞的能力，其機制目前尚不清楚。但正常干細胞和CSCs具有不對稱分裂的能力卻越來越明顯，它們會產生具有不同DNA和染色質遺傳、中心體組成、發育潛力、大小、蛋白質含量等的兩種細胞[4]。這有可能是CSCs出現抗藥性或耐藥性的重要原因。

導致結腸癌的事件的序列由Vogelstein提出如下[5]：在結腸息肉中缺乏（APC）→增生性息肉；低甲基化→管狀腺瘤；K-ras突變→管狀絨毛膜腺瘤；在結腸癌中缺失（DCC）→絨毛腺瘤；p53突變→腺癌。在每個階段，基因呈順序突變，并不斷積累，每一個時期均有特異性的分子事件發生。盡管這些細胞的分子機制過程仍然不完全清楚[6]，但我們仍期望從CSCs或某一類CSCs不同于正常人體細胞的分子途徑中發現其必要的分子事件來確定結腸癌的治療靶點，加以合理精準的用藥，從而達到“精準醫療”，即在最大限度地治療結腸癌患者的基礎上，使其受到最小的來自疾病和治療上的傷害。

2 CSC的相關因素

2.1 腫瘤起始細胞的異質性

腫瘤起始細胞是否是干樣的和它們是否在不同的癌癥中代表同源細胞表型是CSC研究的兩個主要問題[2]。越來越多的證據表明CSCs可能代表在不同癌癥亞型甚至相同亞型腫瘤中的表型異質群體。由于缺乏CSC表面的獨特標記且相關生物學知識不足，所以癌癥特異性CSCs的分離仍然是一個問題。由于結腸腫瘤可由CD133+ 和CD133-細胞誘導，因此可將CD133作為CSC標志物。隨著CSC研究的不斷深入，也有研究認為可將CD44作為CSC標志物。且CD44可與MMP-9相互作用，從而提高腫瘤的侵襲能力。但CD133和CD44的作用是否同等重要目前仍不清楚[2]。

2.2 影響CSC的相關因子

研究表明，miRNA可以通過負性調控上皮間質轉化（Epithelial - to - mesenchymal transition， EMT）相關基因的表達，調節癌細胞的轉移。EMT是導致腫瘤發生侵襲和轉移的關鍵因素，而轉移是導致結腸癌預后不良的關鍵問題。由于一個或幾個miRNA分子可以調節多個或一個靶基因的表達，所以，理論上調節一個靶向miRNA就可以有效干預腫瘤EMT表達。但是由于結腸癌EMT分子機制未明，所以至今只有少數miRNA被證明與結腸癌EMT有關。miR-185的直接功能靶基因是間質交互分子1（STIM1），對結腸癌細胞的侵襲和遷移起抑制作用，可逆轉 EMT 表型。抑制mi R-21表達也可降低結腸癌侵襲轉移能力[7]。此外，miR-449b、miR-18a、Hasmi R-139、miR-101都與結腸癌增值、侵襲和遷移有關[8-10]。

p53 是一種腫瘤抑制基因，位于人類17 號染色體短臂（ 17p13. 1），p53基因分為野生型和突變型。正常情況下，p53基因可減慢或監視細胞分裂，在結腸癌組織中，其蛋白表達與Bcl-2蛋白陽性表達正相關，這表明這兩種凋亡相關蛋白可能對CC的發生發展起一定的協同作用，Sun等認為也可將Bcl-2作為CC早期診斷的分子標志物。野生型 p53 參與細胞生長周期調控、細胞轉化調節、DNA 復制、誘導細胞程序性死亡。眾多實驗證實，p53 基因異常在結直腸癌中很常見。

RANBP2基因是RANBP2-RANGAP1復合物的一部分，由多個結構域組成。可編碼大的RAN結合蛋白，定位從核孔復合體發出的細胞質絲。在著絲點和著絲點纖維相互作用、通過其親環蛋白樣結構域和SUMO連接酶E3結構域調節著絲點功能中起重要作用。RANBP2抑制或敲除可造成BRAF樣CSCs的有絲分裂缺陷（包括主軸缺陷），從而致其死亡。BRAF是RAS下游的RAS-RAF-MEK- ERK激酶途徑的蛋白激酶。V600E是BRAF基因最常見的突變點，而BRAF樣CSCs存在于約20%的CRC患者中，且對CRC預后有負面影響，特別是轉移性癌癥。這一結果的驗證對至少20%CRC患者的預后是極其可觀的。

2.3 CC腫瘤血管的形成

腫瘤的發生發展與其微環境息息相關，腫瘤組織血管生成生長因子，當其持續高水平釋放時引起新生腫瘤血管快速出現，并持續性生長。腫瘤血管新生為其提供營養和能量，且與周圍正常血管共生。這也是目前“饑餓療法”收效甚微的原因之一。血管內皮生長因子（VEGF）幾乎參與血管生成的全過程，而結腸癌患者的VEGF水平高于正常人，Cascijnu等的研究表示VEGF表達可預測大腸癌病人有無復發。VEGFR是上皮生長因子（EGF）細胞增殖和信號傳導的受體，其突變或過表達也會引發腫瘤。EGFR和VEGF抑制是CC靶向治療中最有希望的化療藥物。且其Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，均顯示具有較好的臨床效果。

3 結語

在正常和惡性組織中，干細胞具有獨特的生物學性質，包括無限的自我更新、不對稱分裂、多功能性和抗藥耐藥性。CSC的研究正在迅速演變，但許多問題任何未得到解決。在今后的工作中，我們可在對CSCs和CSC相關信號通路研究的基礎上，利用大數據進行信息分析，達到老藥新用，多藥聯用以解決CSC問題。

參考文獻

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