早期胃癌及癌前病變篩查診斷方案的研究進展

謝燕 文劍波 李興

【摘要】 因癌癥死亡的常見原因中胃癌高居第三， 而胃癌的晚期階段預后極差， 但是如果能在早期發(fā)現(xiàn)并切除， 可以實現(xiàn)良好的預后， 因此對胃癌的早發(fā)現(xiàn)成為了胃癌治療的關鍵。本文就目前胃癌篩查診斷方案予以綜述。

【關鍵詞】 早期胃癌；癌前病變；篩查方案

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.11.114

胃癌（gastric cancer， GC）是癌癥相關死亡的重要原因。2012年有952000人新患胃癌（占新發(fā)癌癥病例的6.8%）， 723000人死于胃癌（占新發(fā)癌癥病例的8.8%）， 其中死亡率最高的地區(qū)包括中國、日本和韓國， 全球新發(fā)胃癌病例和死亡人數(shù)約有60%發(fā)生在該地區(qū)。但隨著內鏡下黏膜切除術（EMR）、內鏡下黏膜剝離術（ESD）等內鏡下治療技術的發(fā)展， 實現(xiàn)了早期胃癌（EGC）的微創(chuàng)手術治療， 并有望達到EGC的治愈性切除， 同時精確預測淋巴結的轉移[1]。因此對EGC的早發(fā)現(xiàn)成為了胃癌治療的關鍵， 特別是近年來各種篩查方案的出現(xiàn)， 可以更有效的發(fā)現(xiàn)早期病變， 提高胃癌的治愈率及患者的生活質量。

1 ABC方案

自1982年發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Hp）以來， 不僅改變了上消化道疾病的概念， 而且改變了臨床胃腸病學的實踐[2]， 現(xiàn)在Hp感染被認為是涉及消化性潰瘍、慢性胃炎及胃癌發(fā)病機制的主要獲得因素[3]。而胃蛋白酶原是近年來研究較熱門的血清腫瘤標志物， 包括胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）和胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）， 由胃黏膜分泌， 并可透過胃黏膜毛細血管進入血液。血清PG濃度可以反映胃黏膜的形態(tài)和功能， 隨著基底黏膜減少， PGⅠ水平降低， 而PGⅡ水平保持不變， 因此， 血清PGⅠ水平及PGⅠ/PGⅡ比值可以反映胃黏膜萎縮程度[4]。

在日本， PGⅠ≤70 ng/ml， PGⅠ/PGⅡ≤3已被廣泛接受為診斷萎縮性胃炎的標準， 其檢測的敏感度93%， 特異度88%。而在其他國家如美國或泰國等將PGⅠ/PGⅡ比值設定為2和3.3分別用于萎縮性胃炎和胃癌的診斷， 雖然比值設定不同， 但所有研究均表明PG對胃癌的診斷是有用的[5]。

最近， 血清PG濃度與Hp抗體組合被推薦作為胃癌篩選的一種方案， 即ABC方案。現(xiàn)普遍將PGⅠ水平≤70 μg/L， PGⅠ/PGⅡ比值<3的個體定為PG陽性， 血清Hp抗體效價>10 U/ml的個體定為Hp抗體陽性， 分組如下， Hp抗體陰性和正常PG水平（A組）， Hp抗體陽性和正常PG水平（B組）， Hp抗體陽性和低PG水平（C組）和Hp抗體陰性和低PG水平（D組）。在預測胃癌的風險中， A組與D組不同， 雖然兩組中Hp抗體均陰性， 但A組中抗體陰性是因為沒有Hp感染， 而D組是因為Hp不能在萎縮性或腸化的胃黏膜中生存[6]。所以Chan等[7]研究認為PGⅠ/PGⅡ用于診斷胃癌的截止值在Hp抗體陰性或陽性的患者中應該是不同的， 其認為在Hp抗體陰性組中為3.1， 在Hp抗體陽性組中為4.1， 這種改良的ABC方法， 與傳統(tǒng)方法相比， C組與D組的胃癌人數(shù)提高， 113例（62.1%）VS 56例（30.8%）。也有觀點認為， 因抗生素使用的增加， 使得Hp意外根除的幾率增加[8]， 雖然抗體滴度在Hp根除后顯著降低， 但有報道多達45%患者在根除Hp 18個月后再次出現(xiàn)血清學逆轉， 因此， 即使在根除成功后也不能獲得完全血清學反應陰性。有學者猜想在自發(fā)根除的A組中， 雖然Hp抗體滴度顯著降低， 但仍沒有達到0， 所以降低A組中Hp抗體滴度的截止值可提高腫瘤的檢出率， 在A組（345例）中檢查出10例胃腫瘤患者， 患病率達2.9%， 通過ROC分析， 其建議將A組中Hp抗體滴度≥3 U/ml， PGⅠ/PGⅡ≤4.3作為A組胃癌篩查截止值， 并進行內窺鏡檢查。因此ABC法可有效的進行胃癌篩查， 但具體截止值仍存在爭議， 需要更多的大樣本數(shù)據進行確定。

2 內鏡技術

白光內鏡（WLE）：可較快地了解全胃黏膜情況， 是胃癌篩查的最基本技術。早期胃癌在WLE下可見局部黏膜改變， 黏膜隆起或凹陷、細顆粒狀或小結節(jié)狀粗糙不平、糜爛或潰瘍， 皺襞可中斷或消失， 黏膜下血管網消失， 組織變脆易出血， 局部變僵硬或變形等。喻楊等[9]認為， 重點關注表面不規(guī)則、局部黏膜色調變化、有邊界的病灶， 有助于EGC的發(fā)現(xiàn)， 而病灶的色調、形態(tài)對胃癌病理類型的預判有幫助。因WLE對病變邊界、大小及浸潤程度均較難判定， 不僅影響活檢的準確性， 更易致漏診， 故常結合其他內鏡方法一起檢查， 提高病變診斷率。

放大技術（MB）：通過高像素、高分辨特點可清楚地觀察胃小凹形態(tài)和微血管等細微結構[10]。將胃小凹分為5型（Sakaki分型）：Ⅰ型（小圓型）、Ⅱ型（裂隙型）、Ⅲ型（腦回型或絨毛型）、Ⅳ型（不規(guī)則型）、Ⅴ型（破壞的圓形）。放大內鏡下EGC微血管常表現(xiàn)為顏色改變， 集合靜脈真毛細血管網消失， 同時出現(xiàn)大小不一、分布不規(guī)則的新生腫瘤血管。通過對小凹形態(tài)及微血管的觀察可鑒別良惡性病變。窄帶成像技術（NBI）通過慮光片使到達黏膜的光譜發(fā)生改變， 從而更清晰的觀察胃黏膜血管及結構。高孝忠等[11]研究發(fā)現(xiàn)NBI對邊界的觀察較染色內鏡和普通內鏡清晰。兩種內鏡技術具有其自身優(yōu)勢和限制范圍， 故目前將窄帶成像技術聯(lián)合放大內鏡（ME-NBI）作為早癌的篩查方案。一項包含1724例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)， WLE的合并敏感性、特異性和曲線下面積（AUC）分別為48%、67%和0.62；ME-NBI各項分別為83%、96%和0.96。一項前瞻性研究將211例在白光內鏡下定性為可疑病變分為五組， 即白光內鏡下活檢組（EFB）、ME-NBI組、ME-NBI指導下活檢組（MNTB）、EFB+ME-NBI組、MNTB+ME-NBI組， 研究發(fā)現(xiàn)EFB組的準確性、敏感性、特異性分別為68.2%、62.3%、84.2% ， ME-NBI組分別為76.8%、73.4%、86.0%， MNTB組分別為75.4%、72.7%、82.5%，EFB+ME-NBI組分別為82.0%、85.7%、71.0%， MNTB+ME-NBI組分別為84.8%、89.6%、71.9%， 表明雖然MNTB診斷胃癌較EFB（P=0.048<0.05）有效， 但在聯(lián)合ME-NBI下， 可不需要進行ME-NBI指導下活檢（P>0.05）。對于不確定的病變， 進行ME-NBI下活檢時不可避免的需要做更多事情來提高確診率， 而這往往會導致醫(yī)療費用的增加， 以及增加不必要的醫(yī)療資源的使用， 因此有學者[12]認為結合白光內鏡下活檢及ME-NBI即可提高診斷效率。

3 影像學檢查

X線熒光射片：是一項將熒光圖像攝于膠片上的攝片技術。日本一項基于13年隨訪的前瞻性隊列研究表明， 接受X線熒光射片受試者中總體胃癌死亡風險降低了48%， 在年齡分層中， 40～49歲受試者中死亡率顯著降低70%， 而在50～59歲的人群中死亡率降低40%[13]。Hamashima等[14]基于五項病例對照研究及兩項隊列研究的薈萃分析表明X線熒光射片的靈敏度為60%～80%， 特異度為80%～90%， 受試者的5年生存率為74%～80%， 非篩查組為46%～56%， 而基于兩項隊列研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)內鏡篩查的檢出率為77.8%和84%， 兩者無明顯差異， 故研究者推薦X線熒光射片可運用于胃癌的篩查， 且與直接X射線攝影接觸輻射量（男4.9 mSv， 女3.7 mSv）相比， X線熒光射片輻射量更低（男0.6 mSv， 女0.6 mSv）。

X線氣鋇造影：采用多種體位， 使氣鋇劑在胃內不斷重新分布， 從而快速準確獲得胃各部分的充盈相、黏膜皺襞相及氣鋇雙對比相[15]。因為可以多體位射片、實時觀察、動態(tài)顯影等優(yōu)勢， 且目前數(shù)字化技術的普及、X線造影圖像質量的提高， 優(yōu)質的雙對比圖像已能發(fā)現(xiàn)各型的早期胃癌， 包括癌灶最大徑<1.0 cm甚至0.5 cm的小胃癌和微小胃癌[16]。有學者研究認為應用低滲措施可限制胃部的運動性， 從而更好地顯示胃的精細結構， 大大提高較小病變的檢出率， 降低誤診率。且良好的X線氣鋇雙對比造影可以顯示病變本身的細微結構及周圍黏膜情況[17]。文獻報道腔壁線增粗、稍僵、不光整、顆粒狀影、雙邊征、浮木征是早期胃癌有價值的征象[18]。在大量胃癌的綜述中， 使用氣鋇雙重造影診斷或懷疑診斷為胃癌的靈敏度為96%， 這與內鏡檢查和病理檢測所報道的敏感性分別為94%和99%相當， 在同一研究中， 只有4%的患者被推薦用于內窺鏡檢查， 因為氣鋇雙重造影可明確診斷。且與內鏡相比， X線氣鋇造影具有更安全、價格更便宜等優(yōu)勢。

4 小結

既往血清腫瘤標志物如癌胚抗原 （CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）等， 特異度較低， 診斷價值有限， 隨著胃癌特異性血清腫瘤標志物的發(fā)現(xiàn)， 胃癌的早期特異性無痛性診斷將成為可能。隨著內窺鏡技術的發(fā)展， 內鏡已不僅局限于對黏膜表觀進行觀察， 更允許在常規(guī)內窺鏡檢查期間對活組織進行實時組織學分析， 減小活檢誤差并得到正確的診斷， 從而使內窺鏡下切除的幾率增高[19]。現(xiàn)代放射影像技術的飛速發(fā)展克服了傳統(tǒng)技術的不足， 能更好地顯示胃的精細結構， 大大提高較小病變的檢出率， 降低誤診率。但不管是血清學檢測還是影像檢查、內鏡技術均有其局限性， 因此， 將各種方法聯(lián)合應用， 共同診斷， 將有助于提高早期胃癌的確診率， 降低漏診率。

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[收稿日期：2017-12-26]