幽門螺桿菌與消化道微生物群

鄧俊 文劍波

【摘要】 幽門螺桿菌（Hp）對(duì)于人類是一種非常重要的致病因子， 尤其是胃病， 而其作為消化道微生物群的一份子， 當(dāng)其感染定植于人類胃內(nèi)時(shí)， 必然與消化道其他微生物群存在一些直接或間接的交互作用， 從而影響宿主的疾病狀態(tài)。探索Hp與消化道微生物群之間的交互作用關(guān)系， 對(duì)于促進(jìn)Hp相關(guān)疾病病因?qū)W與治療學(xué)的發(fā)展具有重大的意義。本文就胃微生物群的組成、Hp與胃微生物群的潛在聯(lián)系、Hp根除治療與胃腸道微生物群的交互作用關(guān)系、益生菌與Hp根除治療等內(nèi)容的研究現(xiàn)狀作簡(jiǎn)要的綜合敘述。

【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌；胃微生物群；腸道微生物群；益生菌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.11.115

幽門螺桿菌（helicobacter pylori， Hp）作為胃內(nèi)最為常見的一種致病微生物， 它與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃MALT淋巴瘤等上消化道疾病的關(guān)系非常密切。Hp的發(fā)現(xiàn)及其根除治療的推廣在消化性潰瘍病因?qū)W和治療學(xué)發(fā)展史上具有劃時(shí)代的意義。Hp作為胃癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素， 其早在1994年就已被列為胃癌的Ⅰ類致癌因子。此外， Hp還與許多胃腸道外疾病存在著較為密切的關(guān)系。消化道微生物群是影響人類健康與疾病的重要因素， Hp作為病理狀態(tài)時(shí)消化道微生物群的一份子， 隨著近些年研究的進(jìn)展， 它與其他上、下消化道微生物群落之間潛在的交互作用關(guān)系已漸漸為人們所注意和重視。

1 胃微生物群的組成

胃和消化道其他部分一樣， 其中隱藏著自己的微生物菌群， 而Hp是胃內(nèi)最為人所知的一種微生物， 但卻絕對(duì)不是唯一的一種。目前， 只有少數(shù)研究通過免培養(yǎng)的分子生物學(xué)方法（如16S rDNA測(cè)序分析）對(duì)胃內(nèi)微生物群的組成（主要集中在細(xì)菌的研究）進(jìn)行了探索。2012年Delgado等[1]首次同時(shí)采用分離培養(yǎng)和免培養(yǎng)分子生物學(xué)方法對(duì)健康人群胃黏膜及胃液標(biāo)本的微生物群組成（細(xì)菌）進(jìn)行分析， 并與鼻腔、口腔、咽喉部及糞便微生物組成進(jìn)行了對(duì)比研究， 最終分離培養(yǎng)及焦磷酸測(cè)序結(jié)果均提示鏈球菌屬、丙酸菌屬、乳桿菌屬屬于胃內(nèi)的主要細(xì)菌屬類， 各腔道微生物群經(jīng)16SrDNA測(cè)序分析繪制散點(diǎn)圖， 其較為清晰直觀地顯示出口腔和咽喉部微生物群組成雖與胃微生物群組成在遺傳信息方面相近但似乎還是有本質(zhì)上的區(qū)別。因此， 胃微生物群應(yīng)是由定植菌組成而不是來源于上部器官微生物的移位。

目前， 關(guān)于胃微生物群組成的研究資料越來越多， 就目前的研究結(jié)果來看， 健康人群的胃微生物群組成豐富， 但個(gè)體差異較大， 健康狀態(tài)下胃內(nèi)微生物群的主要門類有變形菌門、厚壁菌門、擬桿菌門以及放線菌門等， 而胃內(nèi)最常被發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌屬類是鏈球菌屬[2， 3]。

2 Hp與胃微生物群的潛在聯(lián)系

目前已有研究在不同的胃病中觀察到了人類胃微生物群的改變， 包括那些作為Hp胃炎的并發(fā)癥而出現(xiàn)的改變。胃是阻止微生物經(jīng)口進(jìn)入人體的強(qiáng)大屏障， 健康狀態(tài)胃內(nèi)pH低時(shí)， 胃酸雖然不能殺滅所有的胃內(nèi)微生物， 但可以抑制胃內(nèi)微生物的生長(zhǎng)繁殖。而當(dāng)Hp的定植侵及胃體導(dǎo)致以胃體為主的萎縮性胃炎出現(xiàn)時(shí)， 胃酸的分泌水平下降， 胃內(nèi)酸度提高， 這將利于各種微生物的生長(zhǎng)繁殖。研究顯示， 胃內(nèi)微生物密度及亞硝酸鹽和N-亞硝胺濃度增加與胃內(nèi)pH升高顯著相關(guān)[4]。

目前， 關(guān)于萎縮性胃炎患者胃內(nèi)微生物群模式的資料還很稀有。我國(guó)有研究報(bào)道， 更低的胃微生物菌屬數(shù)量與更低的血清胃蛋白酶原（PG）Ⅰ/PGⅡ比值和食管鱗狀上皮異型增生顯著相關(guān)。此外， 在萎縮性胃炎患者中， 有研究觀察到了胃內(nèi)主要微生物群從普氏菌屬向鏈球菌屬的轉(zhuǎn)變[5]。

因此， 可以進(jìn)一步猜測(cè)：Hp也許是主要的， 但并不是唯一的導(dǎo)致各種胃疾病發(fā)生的微生物因素；除Hp外可能還有其他的微生物在Hp胃炎并發(fā)癥的發(fā)生中扮演著重要的角色。

3 Hp根除治療與胃腸道微生物群的交互作用關(guān)系

抗菌藥物的應(yīng)用（以抗菌藥物為基礎(chǔ)， 而且常為多種抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用的Hp根除治療自然也不例外）可損害人體內(nèi)的微生態(tài)平衡， 使體內(nèi)微生物群落發(fā)生不同程度的改變。鼠模型實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示， 抗菌藥物的使用會(huì)改變胃腸道微生物群的數(shù)量、種類和組成[6-8]。

抗菌藥物相關(guān)微生物群損害可以導(dǎo)致許多的臨床表現(xiàn)。與抗菌藥物相關(guān)的最常見的消化道不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹和腹痛等[9]， 這些不良反應(yīng)可使部分患者不能耐受而中止治療， 從而導(dǎo)致治療的失敗， 甚至使Hp產(chǎn)生選擇性耐藥。另外， 各種抗菌藥物（尤其是克林霉素、氟喹諾酮類、三代頭孢菌素、青霉素類等）的應(yīng)用是機(jī)體發(fā)生艱難梭菌感染的主要危險(xiǎn)因素之一[10]， 而艱難梭菌感染是威脅全球公共健康、導(dǎo)致額外疾病和醫(yī)療費(fèi)用增加的重要原因[11]。

除了上述消化道不良反應(yīng)等短期的臨床后果， Hp根除治療所誘發(fā)的胃腸道微生物群損害還可能對(duì)患者產(chǎn)生一些長(zhǎng)期的不良影響。鼠模型實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示， 抗菌藥物誘發(fā)的腸道微生物群改變可能會(huì)在抗感染治療結(jié)束后仍長(zhǎng)期持續(xù)存在， 從而導(dǎo)致一些長(zhǎng)期的臨床后果。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示， 童年時(shí)期抗菌藥物誘發(fā)的腸道微生物群損害可長(zhǎng)期持久（可持續(xù)至成年后）地影響該個(gè)體的新陳代謝和體重（超重或體重過輕）， 以及影響該個(gè)體腸道免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。一些流行病學(xué)調(diào)查研究亦顯示， 早期抗菌藥物暴露與遠(yuǎn)期體重和脂肪增加的風(fēng)險(xiǎn)上升之間存在著正相關(guān)。

另有研究表明， 氟喹諾酮類藥物治療史（含喹諾酮類藥物的Hp根除治療應(yīng)也不例外）是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌[12]相關(guān)感染出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素。

4 益生菌與Hp根除治療

抗菌藥物為基礎(chǔ)的Hp根除治療可損害胃腸道微生物群， 從而產(chǎn)生一些不良的臨床后果， 從短期來看， 可能表現(xiàn)為治療期間的腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)， 這些不良反應(yīng)可能削弱患者的用藥依從性， 致使患者不規(guī)律服藥甚至自行中止用藥， 進(jìn)而導(dǎo)致根除Hp失敗， 而益生菌也許可以抵消或者削弱抗菌藥物治療給腸道微生物群帶來的不利影響， 從而減輕或減少治療期間的相關(guān)不良反應(yīng)， 降低不良用藥依從性相關(guān)的治療失敗風(fēng)險(xiǎn)。此外， 某些特定的益生菌也許還可以通過其他一些機(jī)制對(duì)Hp產(chǎn)生抑制作用， 如釋放天然抗菌產(chǎn)物抑制Hp的粘附、定植、生長(zhǎng)及繁殖， 調(diào)節(jié)感染部位免疫反應(yīng)促進(jìn)Hp的清除， 穩(wěn)定黏膜屏障功能以及在定植空間和生存資源方面互相競(jìng)爭(zhēng)抑制等[13， 14]。因此， 補(bǔ)充某些益生菌也許可以改善Hp根除治療的療效。

目前關(guān)于評(píng)價(jià)益生菌補(bǔ)充治療對(duì)減少消化道不良反應(yīng)、提高Hp根除率方面療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta分析有不少， 總體來說， 益生菌輔助治療的療效令人期待， 但大多數(shù)進(jìn)行了菌種/菌株亞組分析的研究也提示并不是目前所有可用的益生菌制劑均在上述兩方面具有顯著療效。

總之， 某些特定的益生菌（如乳酸菌、布拉氏酵母菌、克勞氏芽孢桿菌、雙歧桿菌等）似乎可以有效減少Hp根除治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生、顯著提高某些根除方案的Hp根除率[15]。但目前還是存在不少問題尚未闡明， 包括：確切有效的特定益生菌菌株、劑量、給藥時(shí)機(jī)和療程， 益生菌輔助治療的地理差異性以及其對(duì)患者生活方式的影響（如飲食、飲酒、吸煙等）， 不同益生菌對(duì)Hp的抗菌機(jī)制等。這都需在未來研究中進(jìn)一步予以解決。另外， 由于不同菌種/菌株、劑量、療程的益生菌治療資料的合并分析可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)性的研究結(jié)論， 因此在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析時(shí)應(yīng)盡量予以避免。

5 小結(jié)

綜上所述， 人類胃內(nèi)定植微生物群的組成及其與Hp相關(guān)疾病的潛在聯(lián)系尚需更多設(shè)計(jì)良好， 采用先進(jìn)、精確檢測(cè)技術(shù)的大樣本高質(zhì)量研究進(jìn)一步予以闡明。而對(duì)于不同的Hp根除方案對(duì)胃腸道微生物群的確切影響， 目前亦缺乏充足、可靠的研究資料將其予以闡述清晰， 故此， 大規(guī)模的Hp根除計(jì)劃最好是通過設(shè)計(jì)良好的臨床研究予以實(shí)施， 在這些研究中， 組織者不僅可以評(píng)價(jià)相關(guān)根除方案的療效， 還可以探究根除治療對(duì)胃腸道微生物群的影響， 同時(shí)其他潛在的不良事件和處理根除治療對(duì)胃腸道微生物群影響的方法亦可以在這些研究中進(jìn)行探索。

參考文獻(xiàn)

[1] Delgado S， Cabrera-Rubio R， Mira A， et al. Microbiological survey of the human gastric ecosystem using culturing and pyrosequencing methods. Microbial Ecology， 2013， 65（3）：763-772.

[2] Andersson AF， Lindberg M， Jakobsson H， et al. Comparative analysis of human gut microbiota by barcoded pyrosequencing. Plos One， 2008， 3（7）：e2836.

[3] Yang I， Woltemate S， Piazuelo MB， et al. Different gastric microbiota compositions in two human populations with high and low gastric cancer risk in Colombia. Sci Rep， 2016， 6（18594）：18594.

[4] Sharma BK， Santana IA， Wood EC， et al. Intragastric bacterial activity and nitrosation before， during， and after treatment with omeprazole. British Medical Journal， 1984， 289（6447）：717-719.

[5] Engstrand L， Lindberg M. Helicobacter pylori and the gastric microbiota. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology， 2013， 27（1）：39-45.

[6] De WC， Schulz C， Smet A， et al. Other Helicobacters and gastric microbiota. Helicobacter， 2016， 21（S1）：62-68.

[7] Antonopoulos DA， Huse SM， Morrison HG， et al. Reproducible community dynamics of the gastrointestinal microbiota following antibiotic perturbation. Infection & Immunity， 2009， 77（6）：2367.

[8] Buffie CG， Jarchum I， Equinda M， et al. Profound Alterations of Intestinal Microbiota following a Single Dose of Clindamycin Results in Sustained Susceptibility to Clostridium difficile-Induced Colitis. Infection & Immunity， 2012， 80（1）：62.

[9] Marteau P， Rambaud JC. Potential of using lactic acid bacteria for therapy and immunomodulation in man. Fems Microbiology Reviews， 1993， 12（1-3）：207-220.

[10] 程敬偉， 劉文恩， 馬小軍， 等. 中國(guó)成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識(shí). 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志， 2017， 8（z1）：131-138.

[11] Nelson DS. Burden of Clostridium difficile Infection in the United States—NEJM. New England Journal of Medicine， 2015， 372（9）：825.

[12] Rodríguez-Ba?o J， Navarro MD， Romero L， et al. Risk-factors for emerging bloodstream infections caused by extended‐spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli. Clin Microbiol Infect， 2008， 14（2）：180-183.

[13] 高峰玉， 張啟順， 紀(jì)瑞霞， 等. 益生菌在根除幽門螺桿菌中的應(yīng)用. 中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志， 2014， 26（2）：229-233.

[14] 周本剛， 劉梅， 汪凱， 等. 國(guó)內(nèi)布拉氏酵母菌增效治療幽門螺桿菌感染療效及安全性的Meta分析. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志， 2016， 26（21）：4847-4851.

[15] Feng JR， Fan W， Xiao Q， et al. Efficacy and safety of probiotic-supplemented triple therapy for eradication of Helicobacter pylori， in children： a systematic review and network meta-analysis. European Journal of Clinical Pharmacology， 2017（8）：1-10.

[收稿日期：2017-12-27]