先天性甲狀腺功能減退癥篩查和替代治療結果及其預后影響因素分析

[摘要]目的對新生兒進行先天性甲狀腺功能減退癥（CH）篩查，評價病兒甲狀腺素替代治療效果，分析影響病兒預后的相關因素。方法回顧性分析2010—2016年間我市3所醫院CH篩查情況，比較CH病兒與正常對照嬰幼兒的發育情況，多元Logistics回歸分析探討影響CH病兒預后的相關危險因素。結果共納入新生兒99 836例，篩查出CH病兒62例，CH發生率為62.10/10萬。進行替代治療的CH病兒身高、體質量和發育商與健康對照組比較差異均無顯著意義（Pgt;0.05）。發育遲滯組病兒異常甲狀腺超聲表現、游離甲狀腺素（FT4）達標、藥物初始劑量低、依從性差和飲食影響的比例明顯高于發育正常組（χ2=4.633～18.838，Plt;0.05）。異常超聲表現（OR=1.28）、FT4達標時間gt;1個月（OR=1.46）、治療依從性差（OR=1.21）和飲食影響（OR=1.12）是CH病兒發育遲滯的獨立危險因素。結論開展CH篩查和甲狀腺素替代治療，對CH病兒的發育有重要意義;早期、正確的治療方式可以改善病兒的預后。

[關鍵詞]先天性甲狀腺功能減退癥;新生兒篩查;激素替代療法;預后

[中圖分類號]R581.22[文獻標志碼]A[文章編號] 2096-5532（2018）06-0687-04

SCREENING FOR CONGENITAL HYPOTHYROIDISM， CLINICAL EFFECT OF THYROXINE REPLACEMENT THERAPY， AND INFLUENCING FACTORS FOR PROGNOSIS "WANG Suyan， CAI Tian， LIU Haixia （Department of Endocrinology， Huizhou Third People’s Hospital， Huizhou 516000， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the screening for congenital hypothyroidism （CH） in neonates， the clinical effect of thyroxine replacement therapy， and the influencing factors for the prognosis of CH. MethodsA retrospective analysis was performed for CH"screening data in three hospitals in our district from 2010 to 2016， and growth and development were compared between CH children and normal infants. A multivariate logistic regression analysis was used to explore the influencing factors for the prognosis of CH children. ResultsA total of 99 836 neonates were enrolled， among whom 62 were found to have CH， resulting in an incidence rate of 62.10/100 000. There were no significant differences in body height， body weight， and developmental quotient between the CH children who underwent replacement therapy and the healthy children （Pgt;0.05）. Compared with the normal development group， the developmental retardation group had a significantly higher proportion of children with abnormal thyroid ultrasound findings， a long FT4 compliance time， a low initial dose of drugs， poor compliance， or dietary effects （χ2=4.633-18.838，Plt;0.05）. Abnormal thyroid ultrasound findings （OR=1.28）， FT4 compliance time gt;1 month （OR=1.46）， poor treatment compliance （OR=1.21）， and dietary effects （OR=1.12） were independent risk factors for developmental retardation in children with CH. ConclusionCH screening and thyroxine replacement therapy play an important role in the development of children with CH， and early and correct treatment can improve prognosis.

[KEY WORDS]congenital hypothyroidism; neonatal screening; hormone replacement therapy; prognosis

先天性甲狀腺功能減退癥（CH）是導致兒童體格和智力發育障礙的常見疾病，分為原發性（甲狀腺本身結構功能異常）CH和繼發性CH（下丘腦和垂體的功能異常，即中樞性甲狀腺功能低下）[1]。自1981年CH被納入我國新生兒疾病篩查項目以來，我國的CH防治工作取得了巨大進展[2]。為了了解我市新生兒CH的篩查情況，評價CH病兒甲狀腺素替代治療效果，分析影響CH病兒預后的相關因素，本文對2010—2016年間我市3所醫院CH篩查情況進行了分析，現將結果報告如下。

1資料和方法

1.1一般資料

對 2010—2016年間我市3所醫院CH篩查情況進行回顧性分析，根據《新生兒疾病篩查規范（2010年版）》之附件5——《苯丙酮尿癥和先天性甲狀腺功能減低診治技術規范》[3]的要求，所有新生兒

688青島大學學報（醫學版）54卷

在產后72 h～7 d內使用專用濾紙采集足跟血，干燥后測量促甲狀腺激素（TSH）的水平，若TSH≥10 mU/L則為篩查陽性，然后采用電化學免疫發光法測定靜脈血血清TSH和游離甲狀腺素（FT4）的水平進行確診;若TSHlt;10 mU/L，但存在疑似陽性癥狀，采用電化學免疫發光法測定靜脈血血清TSH和FT4的水平進行確診。選擇同時期年齡配對的健康體檢嬰幼兒作為對照組。

1.2治療方法

對于確診為CH的病兒立即給予甲狀腺激素替代治療：左甲狀腺素鈉片（德國默克公司，國藥準字H20100523，每片50 μg）10～15 μg /（kg·d）， 將片劑壓碎，少許水或奶溶解后立即喂食，避免與影響藥物吸收的食物或藥物（如豆制品，富鐵、高鈣、富纖維素的食物和硫糖鋁等）共同服用。根據病兒血清TSH和FT4水平逐步調節藥量，逐步將藥物降到5～10 μg /（kg·d）的目標劑量。達到目標值后，1～3歲病兒給予5～6 μg/（kg·d）維持治療。

1.3隨訪

在首次替代治療2周后進行復查，之后每2～3個月進行復查和隨訪，隨訪時間為2年。于病兒1、2歲時分別測量身高、體質量以及蓋塞爾發育診斷量表（GDDS），GDDS包括適應行為、大運動行為、精細運動行為、語言行為和個人-社會行為等5個層面，計算發育商（DQ）[4]。治療依從性采用中文修訂版Morisky服藥依從性量表（MMAS-8）[5]，共計8個問題，總分0～8分，分數越低治療依從性越差。發育遲滯包含生長發育遲緩和智力低下，身高lt;同年齡同性別均數-2SD為生長發育遲緩，DQlt;75為智力低下[6]。1.4統計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行數據處理，計量資料結果以±s形式表示，組間比較采用t檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗。多因素Logistics回歸分析探討CH病兒發育遲滯的相關危險因素。Plt;0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1CH發病情況

2010—2016年篩查共納入新生兒99 836例，篩查覆蓋率為96.76%，篩查出CH病兒62例（9例失訪），CH呈散發趨勢，各年度發病率無明顯差異，平均發病率為62.10/10萬。見表1。

2.2CH組與對照組身高、體質量和DQ比較

CH組與對照組組間各年齡身高、體質量和DQ比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。兩組各年齡組內身高、體質量和DQ比較差異有統計學意義（t=4.635～18.394，Plt;0.05）。見表2。

2.3發育遲滯組和發育正常組病兒相關情況比較

發育遲滯組病兒異常甲狀腺超聲表現、FT4達標、藥物初始劑量低、依從性差和飲食影響的比例明顯高于發育正常組（χ2=4.633～18.838，Plt;0.05）。見表3。

2.4CH發育遲滯相關危險因素的Logistics回歸分析

多因素Logistics回歸分析顯示，異常超聲表現（OR=1.28）、FT4達標時間gt;1個月（OR=1.46）、治療依從性差（OR=1.21）和飲食影響（OR=1.12）是CH病兒發育遲滯的獨立危險因素。見表4、5。

3討論

生長發育遲緩和智力低下是CH病兒的典型特點，不僅嚴重影響病兒的生長發育，也給家庭和社會造成一定負擔[7]。本文結果顯示，我市醫院新生兒CH篩查覆蓋率較高，平均發病率為62.10/10萬，CH呈散發趨勢，與全國調查的49.2/10萬相似[8]，我國學者篩查的我國其他地域的CH發病率也與本研究結果相似[9-11]。然而，現有篩查手段也存在一定不足，足跟血檢測TSH水平易受母體因素（母源性TSH受體阻斷抗體和碘攝入水平）影響，且容易忽略中樞性甲狀腺功能減退（FT4降低而TSH基本正常）[12]。因此，在進行篩查的同時還應加強對新生兒的全面評估，避免漏診[13]。

CH是可預防和可治療的疾病。本文的研究結果顯示，與同時期年齡配對的健康體檢嬰幼兒相比較，CH組病兒平均身高和體質量未見明顯異常;兩組在GDDS各個維度結果也不存在明顯差異。提示及時、正確的治療可以較好地改善CH病兒的發育預后。鮑毓等[14]對96例CH病兒進行的研究也得出了類似結論。

本文62例CH病兒中有9例失訪，其余53例病兒中有12例存在生長發育遲緩和（或）智力低下;進一步分析顯示，與發育正常組比較，發育遲滯組病兒甲狀腺超聲表現異常率較高、FT4達標時間較長、藥物初始劑量較低、治療依從性較差，存在飲食影響的比例明顯增高;多因素Logistics回歸分析顯示，異常甲狀腺超聲表現、FT4達標時間、治療依從性差和飲食影響是CH病兒發生發育遲滯的獨立危險因素。提示與其他因素相比，異常甲狀腺超聲表現、FT4達標時間、治療依從性差和飲食影響對CH病兒發育的影響更為明顯，這與相關文獻的研究結論較為一致[15-16]。

甲狀腺發育異常是原發性CH的最常見原因，常表現為甲狀腺異位、甲狀腺缺如等[17]，其發生機制與相關基因突變有關，如甲狀腺轉錄因子TTF、配對盒基因（PAX）、促甲狀腺素受體（TSHR）基因和甲狀腺過氧化物酶（TPO）基因等[18]。甲狀腺發育異常的病兒基礎甲狀腺素分泌量極低，在出生前已處于低甲狀腺素水平，出生后維持藥物治療階段若存在其他干擾因素，發生發育遲滯的風險較高。對于確診的新生兒，應盡快給予甲狀腺素替代治療，研究顯示，FT4與TSH在治療后的2周和4周內達到正常水平，能夠使得病兒獲得最大受益[19]。

嬰幼兒期是青春期之前體格和神經發育較為迅速的階段，其對甲狀腺素的依賴性較大。NAJMI等[20]對120例CH病兒研究顯示，早期篩查和治療可以顯著改善CH病兒的預后，早期和足量的初始治療尤為關鍵。李忠良等[21]對43例CH病兒進行了2年的隨訪，結果顯示出生后30 d內接受甲狀腺素替代治療的病兒體格發育異常的風險顯著低于延遲治療的病兒。CH尤其是原發性甲狀腺功能減退病兒，需要終生進行甲狀腺素替代治療;左甲狀腺素鈉片的半衰期為5～7 d，短期漏服對血藥濃度影響較小，而長期不規律服藥可以導致血藥濃度產生較大波動[22]。KORZENIEWSKI等[23]對72例CH病兒進行了為期3年的隨訪，45%的病兒失訪，12%的病兒生長發育遲緩，其最主要原因均為服藥不規律和私自停藥。本研究多因素Logistic回歸分析也顯示，治療依從性差是影響CH病兒發育的獨立危險因素。

左甲狀腺素鈉片在胃腸道內具有較高的吸收率（80%以上），但易受食物和藥物的干擾而影響吸收效果[24]。豆制品和乳制品是包括我國在內的很多國家蛋白質和油脂的重要來源，然而，多項文獻報道，與豆制品和乳制品同時服用可以明顯干擾甲狀腺素在體內的吸收效果[25]。此外，同時服用含有鐵劑和鈣劑的藥物或食物也會造成甲狀腺素的吸收障礙[26]，其機制和重金屬離子與甲狀腺素形成螯合物有關[27]。還有研究顯示，采用液態制劑的甲狀腺素或將片劑研磨溶解后甲狀腺素的吸收效率更高[28]，且受飲食干擾較小[22]。

綜上所述，開展CH篩查和甲狀腺素替代治療，對CH病兒的發育有重要意義;早期、正確的治療方式可以改善病兒的預后。

[參考文獻]

[1]DIAZ A， LIPMAN D. Hypothyroidism[J]. "Pediatrics in Review， 2014，35（8）：336-347.

[2]中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組，中華預防醫學會兒童保健分會新生兒疾病篩查學組. 先天性甲狀腺功能減低癥診療共識[J]. "中華兒科雜志， 2011，49（6）：421-424.

[3]衛生部. 關于《新生兒疾病篩查技術規范》新版（2010）[J]. "中國優生與遺傳雜志， 2011，19（8）：136.

[4]何秀影，王子荷，何秋燕，等. 妊娠合并甲狀腺功能減退與嬰兒早期智能發育相關性分析[J]. "中國婦幼保健， 2014，29（31）：5051-5052.

[5]王潔，莫永珍，卞茸文，等. 中文版8條目Morisky用藥依從性問卷在老年2型糖尿病患者中應用信效度[J]. "中國老年學雜志， 2015，35（21）：6242-6244.

[6]周文娟，梁愛民，王鳳芝，等. 北京市四區/縣18月齡兒童發育遲緩的流行病學研究[J]. "北京大學學報（醫學版）， 2013，45（2）：211-216.

[7]BAV N， OZGELEN S， CETINKAYA S， et al. Diseases accompanying congenital hypothyroidism[J]. "Journal of Pediatric Endocrinology amp; Metabolism： JPEM， 2014，27（5/6）：485-489.

[8]王秀利，彭磊，楊丹艷，等. 先天性甲狀腺功能減低癥篩查及治療效果分析[J]. "臨床兒科雜志， 2016，34（8）：602-605.

[9]黎念. 梧州市2010年—2011年度新生兒疾病篩查的結果分析[J]. "中國優生與遺傳雜志， 2012，20（6）：76-77.

[10]楊海河，裘蕾，趙金琦，等. 1989—2014年北京市先天性甲狀腺功能減低癥發病特征及影響因素分析[J]. "中華預防醫學雜志， 2016，50（8）：728-732.

[11]劉穎，田永波. 黔南地區新生兒先天性甲狀腺功能減退癥影響因素分析[J]. "中國婦幼保健， 2017，32（3）：509-511.

[12]WASSNER A J， BROWN R S. Congenital hypothyroidism： recent advances[J]. "Current Opinion in Endocrinology Diabetes and Obesity， 2015，22（5）：407-412.

[13]LGER J， OLIVIERI A， DONALDSON M， et al. European society for paediatric endocrinology consensus guidelines on screening， diagnosis， and management of congenital hypothyroidism[J]. "The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism， 2014，99（2）：363-384.

[14]鮑毓，王慧，趙正言. 早期康復干預對先天性甲狀腺功能減低癥患兒發育狀況的影響[J]. "中華物理醫學與康復雜志， 2016，38（10）：786-788.

[15]蘇釗，林衛華. 先天性甲狀腺功能減低癥患兒治療轉歸及相關因素研究[J]. "中國兒童保健雜志， 2014，22（10）：1103-1106.

[16]冷文輝，汪俊華，牟鴻江，等. 影響先天性甲狀腺功能減低癥患兒規范治療的因素分析[J]. "貴州醫藥， 2016，40（5）：507-508.

[17]閆磊，章建全，盛建國，等. 甲狀腺發育異常超聲表現及漏誤診分析[J]. "中華醫學超聲雜志（電子版）， 2016，13（3）：224-230.

[18]于寶生. 甲狀腺相關基因突變與先天性甲狀腺功能低下癥[J]. "臨床兒科雜志， 2012，30（12）：1101-1104.

[19]ORDOOEI M， MOTTAGHIPISHEH H， FALLAH R， et al. Cognitive outcomes for congenital hypothyroid and healthy children： a comparative study[J]. "Iranian Journal of Child Neurology， 2014，8（4）：28-32.

[20]NAJMI S B， HASHEMIPOUR M， MARACY M R， et al. Intelligence quotient in children with congenital hypothyroidism： the effect of diagnostic and treatment variables[J]. "Journal of Research in Medical Sciences： the Official Journal of Isfahan University"of Medical Sciences， 2013，18（5）：395-399.

[21]李忠良，王菁，潘宇虹，等. 先天性甲狀腺功能減低癥患兒體格發育影響因素分析[J]. "中國婦幼保健， 2013，28（23）：3812-3814.

[22]BENVENGA S， DI BARI F. Intestinal absorption and buccal absorption of liquid levothyroxine[J]. "Endocrine， 2017，58（3）：591-594.

[23]KORZENIEWSKI S J， GRIGORESCU V， KLEYN M， et al. Transient hypothyroidism at 3-year follow-up among cases of congenital hypothyroidism detected by newborn screening[J]. "The Journal of Pediatrics， 2013，162（1）：177-182.

[24]VAN WILDER N， BRAVENBOER B， HERREMANS S， et al. Pseudomalabsorption of levothyroxine： a challenge for the endocrinologist in the treatment of hypothyroidism[J]. "European Thyroid Journal， 2017，6（1）：52-56.

[25]CHON D A， REISMAN T， WEINREB J E， et al. Concurrent milk ingestion decreases absorption of levothyroxine[J]. "Thyroid， 2018，28（4）：454-457.

[26]SKELIN M， LUCIJANIC T， AMIDIC KLARIC D， et al. Factors affecting gastrointestinal absorption of levothyroxine： a review[J]. "Clinical Therapeutics， 2017，39（2）：378-403.

[27]BENVENGA S， DI BARI F， VITA R. Undertreated hypothyroidism due to Calcium or Iron supplementation corrected by oral liquid levothyroxine[J]. "Endocrine， 2017，56（1）：138-145.

[28]FALLAHI P， FERRARI S M， ANTONELLI A. in patients with subclinical hypothyroidism while in therapy with tablet I-T4， the liquid I-T4 formulation is more effective in restoring euthyroidism[J]. "Endocrine Practice， 2017，23（2）：170-174.