肌肉減少癥的研究進展

[摘要]隨著人口老齡化的加劇，骨骼肌肉老化已經成為一個主要的公共衛生問題。肌肉減少癥（肌少癥）是一種在老年人中發病率較高的綜合征，其特點主要包括肌量減少、肌力下降和肌功能減退。肌少癥與老年人跌倒風險的增加、獨立性喪失及因健康狀況較差而住院治療等有關。肌少癥的發病與多種因素（如年齡、營養、運動、激素等）有關，其防治方法也有多種（如營養補充、抗阻訓練、激素替代等）。本文就國內外有關肌少癥的定義、流行病學、病因、診斷及防治等研究進展進行綜述。

[關鍵詞]肌萎縮;流行病學;病因學;治療;綜述

[中圖分類號]R746.4[文獻標志碼]A[文章編號]2096-5532（2018）06-0734-05

目前世界正在迅速地進入老齡化社會，聯合國統計數據顯示全球65歲及以上人口數量預計將從2015年的6.1億增加到2050年的20多億[1]。而肌肉骨骼疾病是老年人的常見病，占老年人疾病的7.5%[2]。肌肉減少癥（肌少癥）是以肌量減少、肌力下降和肌功能減退為特征的綜合征，它與老年人跌倒和骨折風險增加、活動能力和生活質量下降等有關[3]。近年來肌少癥備受關注，國外對肌少癥可能的病因及發病機制進行了大量研究，同時發現了其可能有效的防治方法，而國內關于肌少癥的研究較少。本文就肌少癥的國內外研究進展予以綜述。

1肌少癥的定義

肌少癥最初由ROSENBERG在1989年提出，指與年齡相關的肌量損失和肌力下降[4]。1998年，DELMONICO等[5]首先使用雙能X線吸收儀（DXA）測量肌量，定義肌量低于年輕健康人群2個標準差者為肌少癥。2010年老年肌少癥歐洲工作組[6]（EWGSOP）和2011年國際肌少癥會議工作組[4]（ISCCWG）進一步將肌少癥定義為：一種廣泛的、漸進性的骨骼肌量和肌力喪失，伴有身體活動障礙、生活質量降低等不良后果風險的綜合征。肌少癥的診斷包含3個要素，即肌量減少、肌力下降和肌肉功能減退，它是導致老年人機體功能和生活質量下降甚至死亡的重要原因[5，7]。

2肌少癥的流行病學特點

由于研究人群、研究方法及診斷標準等的差異，不同研究顯示肌少癥的患病率存在較大差別，50歲以上人群肌少癥的患病率為1%～33%[8]。據報道，中國60歲以上的社區老年人肌少癥的發病率達10.4%[9]。有研究指出老年女性肌少癥患病率高于老年男性，病情也更嚴重[8，10]，但這個結論目前仍存在爭議[8]。

3肌少癥的病因及發病機制

隨著年齡的增長，肌少癥的發病率也隨之增加，多項研究已證實其與年齡有關，如MARTINEZ等[11]對巴西薩爾瓦多醫院住院的110例病人進行的橫斷面調查研究顯示，經校正混雜因素后，肌少癥與年齡間的OR值為1.14（95%CI=1.06～1.23）。人類的骨骼肌纖維分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型為慢纖維，Ⅱ型為快纖維。在人類衰老過程中不可避免地會出現骨骼肌肉萎縮，LEGER等[12]研究顯示，老年男性肌少癥的發生與Ⅱ型肌纖維的橫截面積減小有關。人類的衰老除了引起骨骼肌纖維數量減少之外，還與營養攝入減少、神經-肌肉功能衰退、運動單位重組、激素水平變化、線粒體損傷及炎性因子與自由基氧化損傷等有關，而這些衰老相關的因素同時也會導致肌少癥的發生。近年來關于肌少癥的病因探討不斷深入，以下幾個觀點已被認可（圖1），但目前仍無明確的首要致病因素。

3.1營養與運動

蛋白質約占肌肉質量的20%，隨著年齡的增長，人體合成肌肉蛋白的能力不斷下降，再加上蛋白質攝入不足、慢性疾病及惡性腫瘤的消耗，這些情況最終導致人體蛋白質合成及分解代謝平衡失調，進而導致肌少癥的發生。2017年一項對836名中國社區老年人進行的橫斷面研究結果顯示，肌少癥與營養狀態之間的校正后的OR值為0.769（95%CI=0.689～0.859，Plt;0.05）[13]。同時，體力活動減少被認為是肌少癥另一個非常重要的危險因素。FAULKNER等[14]研究指出，人體肌纖維從50歲開始逐漸減少，到80歲時約有50%的肌纖維已經從四肢肌肉中喪失。久坐不動者與身體功能活躍者相比，其肌纖維數量和強度往往下降得更為明顯，故久坐不動者肌少癥的患病率更高。

3.2神經肌肉調節失衡

DREY等[15]提出運動神經元的減少是導致肌肉喪失的重要潛在機制。運動單位在衰老過程中不斷地重復去神經支配、軸索生長及神經支配恢復，而在這個循環過程中，某些失去運動神經元支配的肌纖維在沒有重新獲得運動神經元支配時便發生去神經支配性萎縮，嚴重影響運動單位的數量和功能，最終導致骨骼肌減少[16]。

3.3激素水平

人體內參與蛋白質合成與分解代謝的激素很多，其中能促進蛋白質合成的激素有睪酮（T）、生長激素（GH）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）等[17]。隨著年齡的增長，性腺功能逐漸減退，男性30歲以后T濃度每年下降約1%，T水平的下降會導致骨骼肌蛋白合成減少，從而引起骨骼肌肉萎縮[17]。研究表明，單獨補充GH并不能使肌量增加[17]，GH需要先激活IGF-1，IGF-1再正向調節絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B途徑，從而促進蛋白質合成，同時通過抑制叉頭狀轉錄因子O影響蛋白質分解[18]，最終導致肌肉量增加。

3.4炎性因子與胰島素抵抗

炎癥反應是機體抵御體內外有害因素的重要病理過程。年輕時期，炎癥反應往往起到積極的、保護機體的作用，但隨著年齡的增長，它會導致很多慢性疾病（如2型糖尿病、骨質疏松等）的發生和發展[19]。因肌少癥與增齡之間的關系已被證實，故人們推測全身性的炎性反應可能是導致肌少癥的重要原因。目前，關于炎性因子（如TNF-α、IL-1、IL-6等）對肌少癥發生發展影響的研究很多。PATEL等[20]對88名社區健康老年男性進行的HSS橫斷面研究（赫特福德郡肌少癥研究）結果顯示，TNF-α、IL-6與握力呈明顯負相關。有研究表明，超過70%的糖尿病病人會出現身體活動能力降低，且糖尿病是很多老年綜合征的重要危險因素[21]。由于糖尿病病人往往伴有胰島素抵抗，而細胞內的胰島素信號可通過級聯激活mTOR信號并抑制自噬等途徑，最終導致骨骼肌蛋白的降解增加，從而引起肌量的丟失[22]。KIM等[23]對493例韓國健康成年人進行的研究顯示，穩態模型胰島素抵抗（HOMR-IR）與骨骼肌指數（SMI）呈負相關。

3.5遺傳因素

過去十幾年來，肌少癥分子遺傳學研究顯示，肌少癥的風險表型中最常被認識和研究的兩種是肌肉質量和肌肉力量，二者在個體間差異很大，而遺傳因素就是引起差異的重要原因之一，可能是由于不同個體間某些細胞因子的表達水平、生長激素及其受體等不同造成的蛋白表達差異所致[24]。據報道，肌肉力量的遺傳率為30%～85%，肌肉質量的遺傳率是45%～90%[24]。對肌少癥遺傳學進行研究，不僅能了解肌肉生理學機制，還能為肌少癥的診斷和治療提供更多依據[24]。但目前關于肌少癥的遺傳因素還不清楚，有待進一步的研究。

4肌少癥的評估和診斷

由于肌少癥缺乏特異性的臨床表現，且人體肌肉質量受種族、區域、年齡及性別等多種因素的影響，故目前國內外對肌少癥的診斷尚沒有統一標準。EWGSOP[6]、亞洲肌少癥工作組（AWGS）[25]、國際肌少癥工作組（IWGS）[4]、美國國立衛生研究院基金會（FNIH）[26]等均指出，肌少癥的診斷應全面考慮肌肉質量和肌肉功能，主要指標包括肌量、肌力及肌功能。具體診斷標準見表1。

4.1肌量的評估

人體肌量評估的常用方法包括生物電阻抗測量分析（BIA）、DXA、電子計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等[27]。BIA目前已被廣泛用于人體成分的研究，其原理是利用人體組織特異性電導率的差異來區分骨骼肌、骨及脂肪等組織，從而計算出骨骼肌肉質量，這種方法價格相對便宜，且技術要求不高，但其對人體的水合作用（如水腫、出汗等）和近期活動比較敏感[28]。DXA目前在肌少癥的研究和臨床實踐中應用廣泛，它通過X線掃描全身至少4個部位（包括頭部、軀干、四肢）來區別肌肉、脂肪和骨骼，該方法具有成本適中、輻射量小等優點[28]。CT和MRI都是通過成像來分析和計算骨骼肌量，它們不僅能準確地計算肌肉質量，還能測定肌肉密度和脂肪浸潤程度[27];但由于其設備昂貴、電子輻射較大及分析過程復雜等缺點限制了其臨床應用[28]。我國研究者推薦的肌少癥肌量減少的診斷標準，即男女四肢瘦肉質量指數（四肢瘦肉質量/身高2）分別定為7.01 kg/m2和5.42 kg/m2[29]，與AWGS[25]制定的男女診斷閾值7.0 kg/m2和5.4 kg/m2近似。

4.2肌肉力量評估

目前測量肌肉力量的技術較少，主要包括手握力測量、膝關節屈曲技術及呼氣峰流量檢測等[6]。目前臨床上應用最多的是通過測量手握力來評估全身肌肉力量;而膝關節屈曲技術因其需要特殊設備和專業培訓，故多用于學術性研究;呼氣峰流量檢測主要是評估呼吸肌的力量，單獨測量不能用于評估全身肌力[6]。研究表明，等距握力強度與下肢肌力、膝關節伸長力矩和小腿橫截面肌肉面積密切相關[30]。握力的下降是身體活動能力降低的臨床標志，并且較肌量減少更能預測臨床結局[30]。AWGS推薦診斷肌力下降的閾值：男性優勢手握力lt;26 kg，女性優勢手握力lt;18 kg[25]。

4.3肌肉功能評估

EWGSOP[6]推薦了多種評估肌肉功能的方法，包括簡易體能狀況測試（SPPB）、日常步速評估法、6 min步行試驗、站起步行試驗（TGUG）等。SPPB可全面評估肌肉功能，但由于其測試程序復雜，適用人群少，故AWGS推薦使用6 min步行速度作為肌肉功能評估的方法，且將診斷肌肉功能減退的臨界值定為步速≤0.8 m/s [25]。

2016年，中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會推薦的肌少癥篩查與評估步驟[31]如圖2所示。

5肌少癥的治療

肌少癥是一種復雜的、由多種因素導致的綜合征，故同時予以多種方式的干預可能更有助于其病情的改善[32]。研究結果表明，營養補充聯合運動干預（尤其是抗阻訓練）的治療能有效地改善肌肉丟失，而單一治療方式的療效還存在爭議 [32]。肌少癥的治療包括非藥物治療和藥物治療。

5.1非藥物治療

目前研究較多的非藥物治療主要包括營養補充和運動干預兩種方法。

5.1.1營養補充近些年關于肌少癥營養干預的研究很多，但仍然缺乏使用單一或復雜營養干預標準化方法的大型臨床試驗。營養補充主要包括補充蛋白質、氨基酸（主要是亮氨酸）、β-羥基β-甲基丁酸（HMB，亮氨酸的生物活性代謝物）、脂肪酸、維生素D [8]。綜合多項研究結果，補充蛋白質是否能改善肌肉質量和功能仍存在爭議[8]。補充必需氨基酸（特別是亮氨酸）的情況也是如此，且對肌肉質量和功能只有很小的影響[8]。有證據表明，HMB、肌酸和一些牛奶基蛋白可能對骨骼肌的蛋白質代謝平衡有益[8]。通過糾正維生素D缺乏癥來維持正常的肌肉功能是被推薦的，但如在維生素D水平正常的情況下繼續補充維生素D，則其對肌少癥的改善不一定有積極作用[8]。

5.1.2運動干預目前體育鍛煉的優點已經在很多醫學領域（如代謝、心血管和腫瘤等疾病的預防和結局）的研究中被反復證實[33]，如抗阻運動訓練可增加骨骼肌肉中的蛋白質，改善肌肉質量和力量;有氧運動可提高胰島素的敏感性[34]。最近7項關于運動訓練對肌少癥病人影響的研究中[8]，試驗對象主要是衰弱、久坐不動、社區居住的老年人群，其中大部分的結果均證實運動訓練能改善肌肉力量和身體活動能力，但7項研究中只有3項顯示其能導致肌肉質量的增加，而且，試驗結果還表明將多種類型的運動方式結合起來比單一一種運動方式能更加有效地改善肌力和活動能力[8]。

5.2藥物治療

近年來關于肌少癥藥物治療的研究很多，其研究靶點主要是肌肉合成和分解代謝信號傳導途徑中的組分，故根據藥物作用靶點的不同，將其大致分為3類：作用于雄激素受體、作用于肌肉生長抑制素、作用于跨膜激酶受體激活素受體ⅡB型（ACTRⅡB）[35]。

5.2.1作用于雄激素受體迄今為止，激素治療已經成為肌少癥藥物治療的基礎，研究較多的主要是T和選擇性雄激素受體調節劑（SARM）[35]。補充T可通過促進肌纖維的肥大從而增加骨骼肌的體積[36]，但補充T也有很多不良反應，它改善肌肉功能的作用尚未在臨床試驗中得到明確證實。SARM GTx-024的Ⅱ期臨床試驗發現，應用GTx-024治療使人體總瘦體質量隨劑量依賴性增加，且所有受試者在試驗的第7個10年期間一直如此，從而改善身體活動能力[37]。另外一種SARM是MK-0773，它的Ⅱ期臨床試驗結果在2013年已發布[38]，經MK-0773治療6個月的病人瘦體質量大幅增加，體能也有改善的趨勢，且未出現雄激素化反應，然而，這些發現并沒有統計學意義[38]。

5.2.2作用于肌肉生長抑制素肌肉生長抑制素是肌肉生長的抑制劑，因此是預防或逆轉肌肉損失的潛在靶點。 2015年的一項關于中和肌肉生長抑制素的人源化單克隆肌肉生長抑制素抗體的研究結果表明，用該抗體治療可增加瘦體質量，并能改善肌肉功能[39]。在其Ⅱ期臨床試驗中發現，用相同的人源化單克隆肌肉生長抑制素抗體治療24周病人的肌肉質量較安慰劑組增加0.43 kg（95%CI=0.192～0.660），而且活動能力也較前改善[39]。

5.2.3作用于ACTRⅡB肌肉生長抑制素信號的作用是由ACTRⅡB介導的，因此，這種分子可能也是一個有前途的治療靶點。 目前對其研究僅限于動物實驗，ACTRⅡB在哺乳動物骨骼肌中高度表達，出生后阻斷小鼠ACTRⅡB信號傳導可導致大量的肌肉迅速肥大[40]。肌營養不良癥的特點是進行性肌肉減退和消瘦，之前已有對肌營養不良癥病人進行的試驗研究，2015年一項關于受體阻斷劑對野生型小鼠的作用表明，用可溶性受體阻斷ACTRⅡB治療8周可增加小鼠的絕對力量，降低糖酵解腓腸肌中的線粒體功能[40]。其結果表明該藥物將來可能被用于肌少癥病人的治療。

6總結與展望

隨著世界人口老齡化程度不斷加劇，老年相關性疾病備受關注。其中，肌少癥就是一種在老年人群中發病率較高且難以治愈的綜合征，它不僅影響了老年人的活動能力和生活質量，同時也給個人和社會帶來了嚴重的負擔。近年來國內外關于肌少癥的研究越來越多，但大部分仍處于探索階段，其發病機制、診斷標準尚不明確。關于肌少癥治療的研究表明，營養和運動治療相結合是目前最有效的治療策略，單純的營養補充對肌少癥的防治作用仍存在爭議。截止目前尚未發現專門針對肌少癥的有效治療藥物。

目前大家對于肌少癥的認識嚴重不足，希望在今后的臨床工作中能做到全民普及肌少癥相關知識，從而實現肌少癥的早發現、早診斷、早治療，以提高老年人生存質量，減少醫療資源的消耗，減輕社會負擔。同時，希望我們的科研工作者能在肌少癥的病因、發病機制和治療的研究中取得新進展，以發現更簡單明確的診斷依據和有效的治療方法。

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