絕經后女性卵泡刺激素與代謝綜合征的關系

高麗虹，孫愛軍

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

近年來，代謝綜合征正成為全球主要公共衛生問題[1]。它的實質是多種心血管疾病危險因素的聚集，包括中心性肥胖合并血壓、血糖、甘油三酯升高和/或高密度脂蛋白降低[2]。代謝綜合征有多個診斷標準，現多采用國際糖尿病聯盟(IDF)2005年推薦的定義[3]。絕經后女性代謝綜合征患病率增加[4]，目前研究較多的是雌、雄激素與之的關系[5-7]，卻一直忽略了另一個重要的內分泌紊亂因素：卵泡刺激素(FSH)。2006年，Sun等[8]發現FSH 能刺激破骨細胞表面的卵泡刺激素受體(FSHR)，促使破骨細胞活動增強從而引起骨質疏松，而雌激素并不能糾正這一作用。該論文的發表引起了醫學界的廣泛關注，也使得研究者開始探索絕經后FSH水平和多種老年性疾病的關系?，F就絕經后女性卵泡刺激素水平和代謝綜合征的關系作一綜述。

一、絕經后女性代謝綜合征的流行病學

代謝綜合征在不同人群中的發病率均較高，既往研究認為一般成年人患病率為20%～30%[4，9-11]，而絕經后女性患病率明顯增高，約為31%～55%[12-14]，也有研究提示絕經后女性患病率是絕經前的3.3倍[15]。MORGAM項目數據提示，60～78歲女性患病率較19～39歲增加5倍，男性則增加2倍[10]。國內一項31省150個監測點104 098 名18歲以上成年人代謝綜合征(采用中華醫學會糖尿病分會診斷標準)流行情況的研究顯示，我國成年人代謝綜合征患病率為11.0%，城市高于農村，50歲前男性患病率高于女性，50歲時男女性患病率曲線出現交叉，50～70歲女性患病率繼續增加，而男性患病率在50歲以后處于平穩狀態[16]，這和既往研究相似[11，17]。

二、FSH及其在絕經前后的變化

FSH是由垂體前葉嗜堿性細胞分泌的一種糖蛋白激素，因最早發現其能刺激女性卵泡成熟而得名，其分泌和釋放受下丘腦促性腺激素釋放激素調控，并受外周雌激素反饋調控。絕經后女性卵巢功能衰竭，雌激素下降，失去對FSH的負反饋，形成了絕經后的高FSH狀態。研究顯示，FSH在絕經前6.10年開始上升，絕經前2.05年迅速上升，絕經前0.20年上升幅度減慢，絕經2年后基本處于穩定狀態[18-19]。FSH變化模式和絕經年齡、吸煙等無關，而與肥胖和種族有關[19]。絕經后肥胖婦女FSH較瘦者低(45.5 U/L vs. 64.1 U/L)[20]，部分原因可能是脂肪組織的間葉細胞產生雌激素，并對FSH產生負反饋[21]。超重婦女減重后FSH水平有所回升[22]。

卵泡刺激素受體(FSHR)屬于G蛋白偶聯受體，分胞外區、7個跨膜區和胞內區三個結構域[23]。FSH結合FSHR，經由G蛋白激活的多種信號通路對細胞的功能產生作用。FSHR除了在生殖細胞表達外，還存在于血管[24]、肝臟[25]、脂肪[26]以及其他，FSHR的存在為FSH發揮廣泛的功能提供了生物學基礎。

三、絕經后FSH和代謝綜合征各病理狀態間的關系

最近兩項研究提示，絕經后代謝綜合征女性FSH低于無代謝綜合征女性，并認為FSH是很好的預測代謝綜合征發生的指標，預測價值與瘦素/脂聯素相似，優于性激素結合球蛋白(SHBG)，超敏C反應蛋白(CRP)和瘦素[27-28]。Wang等[29]發現絕經后女性高FSH水平和動脈粥樣硬化性心血管疾病風險下降有關。以上研究均提示絕經后女性高FSH水平可能是代謝綜合征的保護性因子，但在代謝綜合征各病理狀態中，FSH的作用卻不總是表現為有利的作用。

1.與肥胖的關系：肥胖是代謝綜合征發生的關鍵因素[20]。代謝綜合征采用腰圍作為評價肥胖的指標，而腰圍的增加會導致女性心血管疾病發病風險和總體死亡率的增加[30]。有學者對543例42～52歲絕經前和圍絕經期女性進行長達了6年的隨訪，發現6年后女性脂肪量增加3.4 kg，腰圍增加5.7 cm，FSH和脂肪量兩者變化的對數呈正相關[31]。但也有研究發現絕經后糖尿病女性低水平FSH和高體質指數有關[32]。Liu等[33]在人和小鼠脂肪組織和細胞中都發現存在FSHR表達，FSH直接參與3T3-L1細胞的成脂分化，其對成脂的調控呈濃度依賴效應。該調控可能是通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)等基因表達而發揮作用，并提出FSH通過Gai/Ca(2+)/CREB信號通路來調節脂肪堆積和分布。近期Nature上發表了一項研究成果，阻斷實驗小鼠FSH作用后會出現骨量增加和脂肪堆積減緩，研究還發現FSH作用被阻斷后，解偶聯蛋白1(UCP1)蛋白表達量增加，白色脂肪細胞米色化[34]。該項研究具有重要的意義，揭示了FSH在絕經后女性肥胖和骨質疏松中的作用，并揭示了FSH在低雌激素下引致肥胖和骨質疏松的機制，并為將來研究提供了新的靶點和理論基礎[35-36]。

2.與血脂的關系：絕經后女性多有血脂代謝紊亂[37-39]。2003年，Chu等[40]發現即使月經規律，FSH≥7 U/L女性總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)較FSH<7 U/L組高，高密度脂蛋白(HDL)和甘油三酯(TG)在兩組間沒有統計學差異。SWAN研究分析了絕經過渡期女性FSH水平和血脂的關系，發現高FSH組TC、LDL、TG、HDL等指標均更高[41]。FSH與絕經后女性血脂代謝的研究較少。近年來，有學者開始探討絕經后女性FSH如何在低雌激素水平下影響血脂。Song等[25]研究了400例絕經后婦女FSH和血脂的關系，發現高FSH組TC和LDL更高，給予激素補充治療后FSH下降明顯者TC和LDL改善程度也更大。我們推測，導致各個研究結論不同的部分原因可能和絕經階段有關，但以上研究均提示高FSH參與了TC、LDL等血脂紊亂的發生。另外，是否可以通過監測FSH下降幅度來預測血脂改善效果，值得進一步研究。

絕經后FSH和血脂關系的基礎研究在過去幾年也取得一定進展。Cui等[26]發現 FSH可以通過上調雞的腹部脂肪組織中的FSHR mRNA表達來刺激脂質生物合成。體外實驗也發現FSH可通過濃度依賴性及時間依賴性抑制LDL受體的表達而影響LDL代謝。當通過SiRNA敲除FSHR之后，FSH對LDLR的作用被完全抑制[25]。

3.與血糖的關系：絕經后血糖較絕經前上升4.64 mg/dL[38]，高血糖和代謝綜合征關系密切[42]。我國華東地區代謝性疾病和危險因素患病率調查首次探討了55歲以上絕經后糖尿病婦女FSH水平與血糖的關系。根據FSH四分位數分為四組，低FSH四分位數組與高FSH四分位數組相比，空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)明顯升高。低FSH引起糖尿病前期和糖尿病的OR值分別為1.93和3.02，而這一作用在調整雌激素作用后仍然存在[32]，提示低FSH和高血糖、糖尿病前期以及糖尿病有關，推測高FSH可能是絕經后婦女血糖代謝的保護性因子。低FSH引起血糖升高的部分原因可由肥胖和胰島素抵抗來解釋[32]，另外，炎癥因子可能也參與了FSH導致糖尿病的發生。炎癥標記物CRP、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)等不僅與雌激素水平正相關[43]，而且在動物實驗中也證實其可抑制促性腺激素釋放激素的釋放[44]，從而產生低FSH，引起血糖的升高。這些還需要進一步研究證實。

4.與血壓的關系：高血壓是導致女性心血管疾病發生率和死亡率增加的主要風險因素，65以上女性患病率為60%[45]。絕經后女性收縮壓和舒張壓均升高，分別上升6.11 mmHg和3.54 mmHg[39]。有研究提示，低FSH組和血壓升高有關[29，32]。但是，也有學者認為絕經后女性FSH的升高與血壓上升有關，它可能通過上調兒茶酚胺水平發揮作用，并進一步通過動物和體外實驗證實并探討FSH促進兒茶酚胺合成和分泌的細胞內機制[46]。

四、結論

綜上所述，絕經后女性高FSH似乎是代謝綜合征的保護因素，但是相關臨床和機制研究不足，FSH對代謝綜合征各組分作用亦存在矛盾。高FSH不利于LDL和TC代謝，在激素補充治療過程中血脂改善程度和FSH下降幅度是否相關，這得進一步研究和驗證。絕經后FSH水平與代謝綜合征的關系是一個全新的研究切入點，相關研究和發現必將為衰老病理和老年相關疾病診療開辟一個全新的視野和領域。

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