氬氦刀聯合腫瘤病灶刮除植骨內固定術治療脛骨近段骨巨細胞瘤療效分析*

賈一鑫，史占軍，陳國奮，肖軍

（南方醫科大學南方醫院 關節與骨病外科，廣東 廣州 510080）

骨巨細胞瘤在1940年首次被JAFFE發現，為常見的原發性骨腫瘤之一，來源尚不清楚，可能起始于骨髓內間葉組織。骨巨細胞瘤具有較強侵襲性，對骨質的溶蝕破壞作用大，極少數有反應性新骨生成及自愈傾向，可穿過骨皮質形成軟組織包塊，刮除術后復發率高，少數可出現局部惡性變或肺轉移（即所謂良性轉移）。骨巨細胞瘤為低度惡性或潛在惡性的腫瘤。骨巨細胞瘤多在20～50歲發病，女性高于男性。骨巨細胞瘤的原發部位多發生在骨骺，隨病灶的擴大逐漸侵及干骺端。骨巨細胞瘤多侵犯長骨，以股骨下端及脛骨近段為最多。脛骨近段骨巨細胞瘤在臨床上較為常見。其治療以手術切除為主，常用刮除術加滅活處理，植入自體或異體松質骨或骨水泥。本病復發率高，且易發生肉瘤變。以往常采用液氮冷凍消融、射頻消融等輔助治療手段，但精度較低，容易造成副損傷。隨著冷凍技術不斷發展，氬氦刀進入臨床，可有效提高腫瘤切除精度，實現徹底的病理邊界切除，提高患者長期生存率[1]，故其廣泛應用于肝癌、肺癌、胰腺癌等多種實體腫瘤[2]。本研究回顧性分析氬氦刀聯合腫瘤病灶刮除植骨內固定術治療脛骨近段骨巨細胞瘤術后近期療效，并通過美國特種外科醫院（Hospital for Special Surgery，HSS）膝關節功能評分進行臨床評估，以探討氬氦刀聯合腫瘤病灶刮除植骨內固定術治療脛骨近段骨巨細胞瘤的可行性及療效，總結氬氦刀冷凍療法的適應證及技術要點。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標準 經病理診斷明確的脛骨近段骨巨細胞瘤患者；腫瘤局限于脛骨中上1/3段內，上邊界不超過關節面，下邊界不超過脛骨中上1/3分界線；病例資料記錄完整；本科首次手術治療；腫瘤初發患者；無遠處轉移；手術前后神志清醒；無血液病史及出血傾向；無感染史；保肢手術。

1.1.2 排除標準 病例資料記錄不完整；院外己經手術治療復發者；腫瘤已有遠處轉移；其他骨骼受累；手術前后神志不清醒；既往有血液病史或正在服用抗凝藥物；截肢手術?

1.2 一般資料

選取2010年1月-2016年12月，符合條件的脛骨近段骨巨細胞瘤患者23例。其中，男性11例，女性12例；年齡16～39歲，平均（25.8±9.1歲）。均行腫瘤病灶刮除植骨內固定術，依照不同治療水平分為兩組：單純手術組11例，男性5例，女性6例；年齡17～36歲，平均26.5歲；均為初次發病。氬氦刀聯合手術組12例，男性6例，女性6例；年齡16～39歲，平均28.1歲；均為初次發病。兩組患者性別、年齡、體重、Enneking腫瘤分級、術前膝關節HSS功能評分等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 單純手術組 行腫瘤病灶刮除植骨內固定術。取脛骨近段前外側切口，沿脛骨外側至小腿中段端沿脛前肌外緣切開皮膚，切開皮膚皮下組織，保護腓總神經，切開深筋膜，顯露脛前肌、拇長伸肌和趾長伸肌。在拇長伸肌和趾長伸肌之間進入，把脛前動靜脈及腓總神經牽向外側，顯露脛骨上段。脛骨前方沿病灶上緣和下緣之間開窗，開窗時注意保護，對于病灶內容物溢出物應立即給予吸引器清除。骨刀等接觸過腫瘤的器械應與其他器械分開單獨放置，防止交叉污染。以刮勺刮除病灶，避免腫瘤組織溢出，刮除時應注意把接觸過腫瘤的器械與其他器械分開放置，對病灶內溢出物應立即以吸引器清除。用咬骨鉗擴大骨窗，至病灶的上下緣水平。擴大骨窗后進一步刮除病灶，刮除時應注意把接觸過腫瘤的器械與其他器械分開放置，對病灶內溢出物應立即以吸引器清除。使用牙科鏡檢查術者不能直觀的區域是否殘留病變組織。高速磨鉆打磨整個病灶內壁，去除硬化緣。沖洗槍反復沖洗術野，取異體松質骨制成骨條后填充。于脛骨外側上脛骨近端鎖定鋼板，鉆孔擰鎖定螺釘固定，活動膝關節，見鋼板固定可靠，關閉切口留置引流管。生理鹽水及碘伏反復沖洗術野，遵循無瘤原則，手術完畢。

1.3.2 氬氦刀聯合手術組 ①沿前述經典手術路徑逐層剝離沿途解剖結構，保護重要血管神經，盡可能充分暴露腫瘤完整邊界，干紗布保護周圍軟組織。②布置冷凍探針。保護腫瘤周圍正常組織，選取φ2 mm冷凍探針布針原則：超出腫瘤邊界外1 cm處為冷凍消融范圍，冷凍探針間距設為1 cm，腫瘤區域內布針完整全覆蓋。③冷凍消融。冷凍消融2循環，使冰球完全覆蓋瘤體。④腫瘤刮除。取出冷凍探針，沿前述手術步驟刮除瘤腔內部經冷凍消融后的壞死組織，后續步驟同單純手術組。見圖1。

1.4 術后處理

上述病例均行常規切口換藥。患者均先臥床1周，而后可遵醫囑佩戴外固定支具拄拐下地，開始關節功能訓練，且避免負重；8周后才可完全負重。

1.5 評價指標

1.5.1 并發癥情況 記錄各組患者并發癥發生情況。

1.5.2 膝關節HSS功能評分 聘請獨立第三方依據HSS評分表對患者進行打分匯總。滿分為100分。計算術后與術前的膝關節HSS評分差值。

1.6 統計學方法

數據分析采用SPSS19.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，膝關節HSS功能評分經Levene檢驗方差齊，采用重復測量設計的方差分析，計數資料采用χ2檢驗，均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

圖1 脛骨近段骨巨細胞瘤氬氦刀冷凍消融

2 結果

所有患者均獲得12個月觀察，兩組患者間性別、年齡、體重、腫瘤Enneking分級等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1），具有可比性。所有患者術后切口均一期愈合，單純手術組術后1例發生下肢水腫，行雙下肢血管彩超排除下肢靜脈血栓，給予抗凝輔以利尿脫水后好轉；3例發生小腿外側皮神經損傷，小腿外側皮膚感覺減退，經過營養神經，指導功能鍛煉等治療好轉；1例在術后第12個月原位復發，再次行腫瘤病灶刮除植骨術好轉。氬氦刀聯合手術組術后1例發生肺部感染，經呼吸內科會診，行抗感染等治療后好轉；2例發生小腿外側皮神經損傷，小腿外側皮膚感覺減退，經過營養神經，指導功能鍛煉等治療好轉。

單純手術組與氬氦刀聯合手術組術后第3、6、12個月HSS膝關節功能評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的HSS膝關節功能評分有差異（F=91.264，P=0.000）；②兩組的術后HSS膝關節功能評分有差異（F=41.411，P=0.000），氬氦刀聯合手術組術后HSS膝關節功能評分較高，相對恢復效果較好；③兩組的HSS膝關節功能評分變化趨勢有差異（F=4.972，P=0.037）（見表2）。如圖2所示，2條曲線間距隨時間推移逐漸變近，據此推測，氬氦刀聯合手術可以改善患者術后膝關節功能，但這種改善主要體現在近期，就遠期來說，這種改善效應會隨時間推移而逐漸減弱。

典型病例，患者男，32歲，因右小腿疼痛伴活動受限1月入院。術前病理活檢可見大量多核巨細胞散在分布，基質細胞排列疏松，無異型性，間質黏液變性，病理診斷：骨巨細胞瘤（見圖3A）。右膝X射線示右脛骨近段骨巨細胞瘤，侵及脛骨骨端，未累及關節面（見圖3B），行氬氦刀聯合右脛骨近段骨巨細胞瘤刮除植骨內固定術后3、6、12個月X射線示內固定牢靠，位置佳（見圖3C～E）。術后3個月門診復查膝關節活動度，屈曲90°（見圖4A），術后6個月門診復查膝關節活動度，屈曲110°（見圖4B），術后12個月門診復查膝關節活動度，屈曲120°，伸直0°，關節功能恢復良好（見圖4C、D）。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者術后第3、6、12個月HSS評分比較

圖2 兩組術后HSS膝關節功能評分不同時間變化趨勢

圖3 典型病例

圖4 典型病例

3 討論

3.1 氬氦刀治療骨巨細胞瘤的機制

冷凍對腫瘤組織具有較強的破壞作用，腫瘤對冷凍也有較高的敏感性，上述2點是冷凍消融的主要治療原理。冷凍可通過物理、化學和生物效應實現破壞作用。物理效應：腫瘤組織急速冷凍或復溫時會在內部生成溫度梯度，任何生物材料本身內部結構并非均一，已凍結組織不能隨溫度自由熱脹冷縮因而產生局部應力，當其超過自身的彈性極限時將產生裂紋，腫瘤細胞破裂，從而造成組織損傷。化學效應：當細胞外冰晶形成時，膜脂質受到損傷，通透性增加。蛋白質受損時，表現為酶活性改變，蛋白質變性或滅活，蛋白聚合反應加劇。細胞內膜蛋白變性，細胞表面的電荷改變，細胞內各種酶的活性明顯降低，膜的通透性發生改變，膜的穩定性降低。線粒體膜的破壞，導致胞內缺氧，形成了缺氧的微環境，影像能量合成代謝。最終，生物膜結構破損，使細胞代謝各種物質的能力明顯減弱，促使細胞凋亡[3]。生物效應：冷凍摧毀腫瘤微循環，擾亂細胞代謝，引起細胞死亡；細胞外間隙冰晶溶解，成為低滲狀態，水再進入細胞內，引起細胞腫脹，加上細胞外冰晶形成、微血管栓塞等因素的協同作用，細胞脫水皺縮引起蛋白質變性，組織凝固性壞死，細胞破裂溶解，直接殺傷腫瘤細胞。

3.2 冷凍技術治療良性及低度惡性骨腫瘤的應用背景

陳國奮等[4]使用氬氦刀聯合手術治療3例骨巨細胞瘤，術中伴行同種異體骨植入術、骨水泥填充術或鋼板內固定術，術后隨訪4個月顯示：腫瘤復查無復發，術后3個月可正常下地行走，關節活動度正常，患肢關節功能得到最大限度的保留。

COUPAL等[5]用CT引導下氬氦刀治療成人骨樣骨瘤，結果顯示手術成功率100%，疼痛評分術后較術前明顯降低，所有患者均未出現并發癥，氬氦刀治療成人骨樣骨瘤安全有效。WU等[6]針對兒童骨樣骨瘤在CT引導下行氬氦刀聯合手術治療，結果顯示在CT引導下行氬氦刀聯合手術治療兒童骨樣骨瘤安全有效，患者術后無疼痛，手術成功率為100%，所有患者均無任何形式的并發癥，CT引導的核心優勢在于可在局部麻醉下行兒童骨樣骨瘤的氬氦刀聯合手術治療。

硬纖維瘤一般情況下表現為緩慢生長的局部腫塊，質硬、活動度差，可無痛、輕微或中度疼痛。當腫瘤侵犯或壓迫周圍神經耐會出現麻木、刺痛、放射性疼痛、活動障礙等神經損害癥狀。通常具有浸潤性，遠期復發率高，多見于腹壁，局部易復發，硬纖維瘤行手術切除術經研究認為療效不確切[7]。HAVEZ等[8]針對13例腹外硬纖維瘤患者在圖像引導下行氬氦刀聯合手術治療，平均隨訪11個月余，無瘤生存率為82.3%，2例患者（12%）局部復發。KUJAK等[9]用氬氦刀治療5例對其他治療方式無效的腹外硬纖維瘤患者，氬氦刀治療小型或中等大小硬纖維瘤安全有效，但對于大型硬纖維瘤療效不佳。

3.3 氬氦刀聯合手術改善術后膝關節功能的可行性

術中的精細操作是術后膝關節功能改善的決定因素。減少術中出血，降低術中出血并發癥，充分清晰顯露術野是手術成功的關鍵[10]。骨腫瘤多發病隱匿，就診時常體積較大，毗鄰解剖結構復雜、血供極為豐富。臨床上以往常采取術前介入手段栓塞腫瘤主要血供以減少術中出血[11]，如腹主動脈阻斷是目前骶骨腫瘤切除術中最常用、最有效控制出血的方法[12]。出血量與腫瘤性質、位置、大小以及術式密切相關。本研究中，惡性腫瘤、瘤體直徑較大、浸潤重要血管均是術中大量出血的原因，結果表明，采用液氮冷凍消融及氬氦刀，均可減少術中出血，可能的原因如下：①冷凍的破壞機制主要包括物理、化學和血管效應，低溫可以使小血管急劇收縮，降低腫瘤血供，減少出血。②低溫使微循環迅速栓塞，微循環停止，同時殺滅腫瘤。③復溫后，細胞水腫，壓迫血管。壞死物質逐漸吸收，纖維組織增生，形成瘢痕，血管永久閉合，實現徹底止血的目的。相比液氮浸泡法，氬氦刀可以通過降溫及升溫的速度、時間和溫差從而控制冰球尺寸與形狀，以達到對靶區的可控操作。同時，由于氬氦刀制冷或加熱只限于超導刀尖端，刀桿有很好的熱絕效果[13]，不會對穿刺路徑上的組織造成損傷，從而可以經皮操作，故氬氦刀的控制出血效果更好。

術后疼痛是患者開展膝關節功能鍛煉的關鍵制約因素。多數腫瘤患者均伴有不同程度的疼痛，以晚期腫瘤患者更甚[14]。冷凍緩解術后疼痛的原因主要有：①冷凍可以殺滅腫瘤細胞，這也是冷凍可以緩解術后疼痛的根本原因。②冷凍急劇降低組織活性，代謝減慢，釋放各種類型炎癥因子的速度降低；冷凍使局部微循環停止，炎癥因子無法通過微循環釋放，有效緩解疼痛。③冷凍更多依靠腫瘤的低溫敏感性殺滅腫瘤，而非以往的手術采取機械切除方式，故更有可能找出腫瘤的病理邊界，切除更徹底，止痛效果更佳。相比液氮冷凍消融，氬氦刀更佳精確可控。已有諸多學者將氬氦刀用于惡性腫瘤的姑息治療[15-16]，在B超、CT、MRI等影像技術輔助下，冷凍探針可經皮穿刺，準確到達治療靶點[17]。同時，影像手段可以對氬氦刀全程即時監控，確保了冰球范圍安全有效。故氬氦刀的術后止痛效果更好。

3.4 手術體會及共識與爭議

液氮和氬氦刀分別聯合手術能否改善腫瘤復發率，國際上關于這一點眾說紛。RENARD等[18]采用液氮冷凍消融術治療22例低分化軟骨肉瘤，平均隨訪2年，所有患者均無局部復發，肢體功能良好。VETH等[19]認為低分化軟骨肉瘤（組織學Ⅰ級）患者最適宜行冷凍消融術，且療效最佳。KOLLENDER等[20]報道使用液氮冷凍消融術治療14例骶骨惡性腫瘤患者，術后隨訪3～11年，預后良好，報道認為液氮冷凍消融術較單純手術切除術局部復發率低，神經血管并發癥少，功能恢復更佳。MEFTAH等[21]比較液氮與氬氦刀2種術式的優劣，顯示2種手術技術均是安全有效的，療效差異無統計學意義。以上研究說明，冷凍技術對于骨與軟組織腫瘤具有較高特異性，其對骨巨細胞瘤、低分化軟骨肉瘤可能有效。在本研究中，因時間條件限制，樣本量有限，每種特異類型的腫瘤例數不多，還有待進一步病例收集。

感染是骨軟腫瘤手術的災難性風險。腫瘤切除后殘留空腔、腫瘤細胞及腫瘤周圍組織壞死，這些壞死組織殘留于空腔之中成為可能的感染源，引起感染，造成組織壞疽。同時壞死細胞崩解后釋放致熱源進入血液循環，引起全身性反應，進一步加重感染[22]。冷凍技術目的在于精確微創切除腫瘤，縮短手術時間，間接降低感染風險。但感染除與手術過程中無菌原則息息相關外，還與患者自身情況密切相關。骨軟腫瘤中高齡者占據相當部分，基礎疾病免疫力較差，且患有糖尿病、肥胖、高血脂、慢性支氣管炎等慢性疾病，增加感染機會[23]。控制感染須：①術前細致評估手術指征，圍手術期監控患者的慢性疾病，合理調整用藥；②術中嚴格按照無菌原則，盡量縮短手術時間，減少切口暴露以控制感染風險；③術后嚴格無菌換藥，合理使用抗生素。

骨延遲愈合與多種因素密切相關。部分骨軟腫瘤患者一般情況較差，免疫力低下，影響愈合速度；骨軟腫瘤患者術中情況常較為復雜，部分腫瘤伴有病理性骨折，浸潤神經血管[24]。術中有可能連同血供一同切除，影響骨愈合；患者如有隱匿性感染史，或術后發生感染，則可影響骨愈合；部分骨軟腫瘤患者對骨移植物或內固定物存在排斥反應，也可影響愈合[25]。冷凍對骨愈合的影響仍需積累更多病例證實。

冷凍作為一項新技術尚不成熟，需要更多的嘗試、改進。國外已經在基礎研究上進行了深入探索，在設備上推陳出新，術式上不斷改進。而國內的研究水平與國外差距較大，在臨床上處于模仿階段，應用上以量取勝。希望更多的同道加入到該項技術的研究和應用中來，為人類戰勝腫瘤貢獻智慧。

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