4-甲氨基苯甲醛的合成研究

馮依玲，王志遠，陳太杰

苯胺類化合物因其獨特結構，在有機化學和醫藥合成中有著廣泛的應用[1-5]，特別是N-甲基苯胺。而苯甲醛類化合物則因是構建重要活性化合物的常見結構單元而受到極大地關注。含有苯胺和苯甲醛這兩個片段的4-甲氨基苯甲醛，因此也成為一種非常重要的有機中間體[6-7]。在抗腫瘤藥物合成、復雜天然產物構建等領域[8]，該分子的合成工藝一直受到廣大有機化學家和醫藥公司的廣泛關注[1-7]。

目前，合成4-甲氨基苯甲醛的方法大致有以下幾種：1）封管條件下，由4-溴苯胺和甲胺經Ullmann反應得到[8]；2）以N-甲基苯胺為原料，通過Vilsmeier反應利用DMF（N，N-二甲基甲酰胺）和POCl3一步反應得到[9]；3）以N-乙酰基保護的4-氨基苯甲醛為原料，先直接N-甲基化，再通過水解得到[10]。3條路線各有優點，如反應路線短、實驗室小試易實現，但因使用封管、易水解POCl3、直接N-甲基化條件劇烈，都不易大量合成4-氨基苯甲醛。因此，發展一種高效合成4-氨基苯甲醛路線具有非常重要的意義。在此，通過對3種主要路線的綜合考察和實驗篩選，報道一條操作簡單、收率高的高效合成4-甲氨基苯甲醛的方法：以4-乙酰氨基苯甲醛為原料，通過NBS（N-溴代丁二酰亞胺）催化原乙酸三乙酯得到縮醛，再利用CH3I進行N-甲基化，接著利用KOH水解脫掉N-乙酰基和縮醛得到目標產物。

1 儀器與試劑

雖然4-甲氨基苯甲醛結構非常簡單，但是要進行4-甲氨基苯甲醛高效合成，還是有一定難度的。通過對其合成文獻報道合成方法比較，選取了3種便宜易得原料，各具特點的反應方法進行了4-甲氨基苯甲醛的合成探索。實驗用到的儀器與試劑如下。

1H NMR譜用Bruker AM-400(400MHz)型核磁共振儀測定，內標為TMS，δ(ppm)；質譜用Finnigan MAT-95 mass spectrometer測定；所用合成試劑均為分析純，溶劑都經過標準除水干燥處理。

2 實驗方法

2.1 以4-溴苯甲醛為原料的反應探索

參考文獻方法進行（如圖1），即在180℃封管狀態下銅（用銅粉和CuI）催化直接與甲胺進行Ullmann反應24 h。該方法的優點：路線短，一步就能得到產物。但實驗結果表明：封管反應操作難度大；反應溫度高；反應體系復雜；需層析柱分離；且4-甲氨基苯甲醛的收率很低，僅有23%。這可能是由于原料具有醛基不穩定產生雜質導致體系復雜，而甲胺沸點低、較難胺化進一步導致收率低。為消除醛基的影響，利用原乙酸三乙酯將醛基變成縮醛進行保護，再進行Ullmann反應（如圖1），但仍然以較低收率（39%）得到化合物3。雖然該路線避免了醛基存在的副反應，但總收率也只有33%；兩步都要通過柱層析方法進行分離；同樣存在封管反應操作難度大的問題。因此該方法不適宜大量制備4-甲氨基苯甲醛。

圖1 以4-溴苯甲醛為原料的反應探索

2.2 以N-甲基苯胺為原料的反應探索

以N-甲基苯胺為原料，通過經典的Vilsmeier反應利用DMF和POCl3經過一步反應以較高收率（64%）得到4-甲氨基苯甲醛（如圖2）。該方法的優點是實驗室制備步驟短，原料試劑均廉價易得。但反應中使用的試劑POCl3腐蝕性強，對水敏感，對設備和操作要求高；且后處理過程需特別小心，容易沖料，甚至有爆炸危險；對物料的標準要嚴格控制。因此大量制備目標產物時謹慎考慮。

圖2 以N-甲基苯胺為原料的反應探索

2.3 以4-乙酰氨基苯甲醛為原料的反應探索

以4-乙酰氨基苯甲醛為原料，首先考慮是直接將原料上N原子的氫原子在無水THF（四氫呋喃）低溫溶液中反應掉，再作為親核試劑與CH3I反應生成化合物4，如圖3所示，該反應有雜質生產，需要通過柱層析法分離得到化合物4，收率只有63%；通過氫氧化鈉水溶液水解掉乙酰基得到4-甲氨基苯甲醛，產物體系有雜質，也需要通過柱層析分離，收率為81%。總收率只有51%，且要經過兩次柱層析，操作復雜，不便于大量制備。

分析反應收率低、操作難的最主要原因是苯環上醛基不穩定導致的，所以對該路線進行改進方法就是將醛基保護起來。

圖3 以4-乙酰氨基苯甲醛為原料的反應探索

綜合考慮，以4-溴苯甲醛、N-甲基苯胺為原料雖然路線短，但是由于實驗操作難度大等原因，我們選取對4-乙酰氨基苯甲醛為原料合成方法的改進。

3 改進實驗方法合成4-甲氨基苯甲醛

4-甲氨基苯甲醛合成路徑如圖4所示。

3.1 化合物5的合成

向2 000 mL反應瓶中加入4-乙酰氨基苯甲醛(100.0 g，0.61 mol)、無水乙醇(600 mL)充分攪拌后，慢慢加入原乙酸三乙酯CH(OC2H5)3(235 mL，1.2 mol)、NBS(4.0 g，0.022 mol)，室溫條件下攪拌反應6 h，反應結束后，反應液加入100 mL飽和碳酸氫鈉水中搖勻后，過濾后濾液旋干，加入500 mL水攪拌30 min后，抽濾，水洗洗滌，真空干燥24 h得白色固體143.0 g，收率98%。1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 7.51(d，J=8.4 Hz，2H)，7.43(d，J=8.4 Hz，2H)，5.48(s，1H)，3.62(dd，J=9.5，7.1 Hz，2H)，3.53(dd，J=9.5，7.1 Hz，2H)，2.18(d，J=3.4 Hz，3H)，1.24(t，J=7.1 Hz，6H)。 ESI-MS[M+H]m/z 238.4。

圖4 4-甲氨基苯甲醛的合成路線

3.2 化合物6的合成

向2 000 mL反應瓶中加入化合物5(100.0 g，0.42 mol)、現蒸無水THF(400 mL)攪拌均勻后，冰水浴降溫至0℃，分批慢慢加入NaH(60%，28.0 g，0.70 mol)，加畢，在冰水浴下攪拌反應1 h后，向反應液中緩慢滴加入CH3I(44 mL，0.70 mol)，滴畢，移去冰水浴，室溫反應1 h，反應完全。慢慢倒入冰中，攪拌均勻后，用乙酸乙酯(500 mL×3)萃取，有機層用飽和食鹽水(1 000 mL)洗滌，有機相用無水Na2SO4干燥1 h，過濾旋干，油泵拉干得無色透明液體106.0 g，收率95%。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.53(d，J=8.3 Hz，2H)，7.19(d，J=8.3 Hz，2H)，5.52(s，1H)，3.70-3.51(m，4H)，3.26(s，3H)，1.88(s，3H)，1.26(t，J=7.1 Hz，6H)。ESI-MS[M+H]m/z 252.2。

3.3 4-甲氨基苯甲醛（化合物1）的合成

向1 000 mL反應瓶中加入化合物6(100.0 g，0.40 mol)、水(600 mL)，冰水浴降溫至0℃后，加入KOH(89.0 g，0.40 mol)攪拌均勻，反應體系N2置換后，升溫回流反應6 h，反應完全。冷卻至室溫，用乙酸乙酯(500 mL×3)萃取，有機層用飽和食鹽水(1 000 mL×2)洗滌，有機相用無水Na2SO4干燥2 h，過濾旋干，油泵拉干得淡黃色固體52.7 g，收率98%。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 9.75(s，1H)，7.73(d，J=8.6 Hz，2H)，6.63(d，J=8.6 Hz，2H)，4.47(br，1H)，2.95(d，J=5.2 Hz，3H)。ESI-MS[M+H]m/z 136.2。

4 總 結

綜上所述，通過多種反應路線的探索和比較，得到了一種以4-乙酰氨基苯甲醛為原料，經縮醛保護，N-甲基化反應，乙酰基和縮醛一步堿性水解高效制備4-甲氨基苯甲醛的方法，總收率91%。與其他合成方法比較，本文的制備方法具有試劑廉價易得、操作簡單、反應條件溫和等優點，為重要的有機中間體4-甲氨基苯甲醛的合成提供了一種高效、經濟、便于大量制備的新方法。

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