川崎病患兒丙種球蛋白抵抗危險因素分析

王侃 徐建新

川崎病（Kawasaki disease，KD）又稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一類非化膿性的全身性血管炎[1]，主要累及冠狀動脈等肌性血管，是目前兒科最常見的獲得性心臟病的病因。典型的KD可表現為發熱、頸淋巴結腫大、結膜充血等，其最有效的治療手段為丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）沖擊治療，但仍有10%～20%的患兒出現IVIG抵抗[2]，這部分患兒容易出現冠狀動脈病變，包括冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤等，進而導致心肌缺血、心肌梗死，甚至因為巨噬細胞活化導致死亡[3-4]。研究發現 TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6 等細胞因子參與其中，IL-6被認為是T淋巴細胞和巨噬細胞的關鍵炎癥因子并參與了KD的急性炎癥過程[5]。本研究回顧性收集住院KD患兒的臨床資料，分析KD發生IVIG抵抗的危險因素，以期對臨床診斷和治療有所幫助。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2007年1月至2016年12月在本院兒科住院的KD患兒240例，男女不限，年齡不限。診斷標準采用2017年美國心臟病協會頒布的KD診斷標準[3]。IVIG抵抗定義：KD患兒在發病10d內接受IVIG 1～2g/kg治療，無論1次或多次輸注48h體溫仍高于38℃，或給藥2～7d（甚至2周）后再次出現發熱，同時至

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。采用多因素logistic回歸分析影響IVIG抵抗的因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床資料比較 兩組患兒中性粒細胞百分比、CRP、ALT、白蛋白和IL-6比較差異均有統計學意義（均P＜0.01），而兩組患兒年齡、WBC、PLT 比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 影響IVIG抵抗的多因素logistic分析 對單因素分析有統計學意義的因素進行多因素logistic分析，結果發現中性粒細胞百分比＞70%、ALT＞100IU/L、白蛋白＜35g/L和IL-6＞140pg/ml為IVIG抵抗的影響因素（均P＜0.01），見表 2。

3 討論

KD由日本學者川崎富于1967年首先報道，此后在各地區、各種族中均有報道，其發病人種以亞洲裔為主，主要發生于5歲以下兒童，是一種病因不明的急性、免疫性、血管炎性疾病，約15%～20%未經治療的患兒可發少符合一項KD診斷標準[6]。根據是否存在IVIG抵抗，分為IVIG有效組192例和IVIG抵抗組48例。IVIG購自華蘭生物工程有限公司（國藥準字S10970032）。

1.2 方法 分析KD患兒臨床資料，包括年齡、WBC、中性粒細胞百分比、PLT、C 反應蛋白（CRP）、ALT、血清白蛋白、IL-6水平。生冠狀動脈損害，可出現冠狀動脈擴張和冠狀動脈血栓，心肌梗死和冠狀動脈瘤破裂可致心源性休克甚至猝死，因此KD的及時診治顯得極為重要[3]。

表1 兩組患兒臨床資料比較

表2 影響IVIG抵抗的多因素logistic分析

依據2017年美國心臟病協會的KD治療指南，在急性期首選的治療方案為IVIG大劑量沖擊及聯合阿司匹林同步治療，在應用時間上盡可能選擇10d內，但是5d使用會增加再次使用IVIG的風險，即使如此仍存在為數不少的IVIG抵抗，需要再次使用IVIG沖擊及聯合糖皮質激素治療來避免冠脈損害的風險，提早甄別IVIG抵抗的患兒顯得尤為重要[3]。

本研究顯示中性粒細胞百分比＞70%、ALT＞100IU/L、白蛋白＜35g/L和IL-6＞140pg/ml的KD患兒對單次IVIG輸注不敏感，需要再次IVIG沖擊，這一結論與Fukunishi等[7]的研究一致，但是也有其他不同發生率的文獻報道，如 38.5%[8]或 7.8%[9]，ALT、AST 越高，IVIG抵抗可能性也越大[10]。該類指標的異常提示血管炎癥的持續性和嚴重性，如血清白蛋白降低可能與KD急性期強烈的血管炎性反應導致血管通透性增高外滲有關；發熱持續不退合并白蛋白降低的，需要考慮不完全性KD可能，其降低程度可間接反映血管炎性反應的程度，白蛋白水平越低，對IVIG的治療越不敏感[11]，同時KD的癥狀出現越早也越容易出現抵抗[12]。很多研究也顯示炎性細胞因子如IL-1、TNF-α和IL-6等在KD相關的急性炎癥中起核心作用[13]，IL-6是由活化的T細胞、B細胞及巨噬細胞等合成的炎性細胞因子，具有多種生物效應，可刺激免疫反應而導致炎癥發生，IL-6的升高與KD的持續發熱呈正相關，可以提示炎癥的持續性和嚴重性，過度表達可以導致IVIG抵抗發生的風險[14]。

Kobayashi等[15]進行過IVIG抵抗的風險評估研究，認為76%的KD患兒IVIG治療有效，治療無效的為炎癥反應過于強烈所致，本研究結論亦是如此，筆者發現IVIG抵抗的患兒普遍存在中性粒細胞百分比、ALT及IL-6等過高、血清白蛋白偏低現象，均提示KD患兒炎癥反應過于強烈，因此對于上述指標發生異常的，需要警惕發生IVIG抵抗的風險，值得臨床重視。

[1]Zhu FH,Ang JY.The clinical diagnosis and management of Kawasaki disease:a review and update[J].Curr Infect Dis Rep,2016,18(10):32.doi:10.1007/s11908-016-0538-5.

[2]Lee HY,Song MS.Predictive factors of resistance to intravenous immunoglobulin and coronary artery lesions in Kawasaki disease[J].Korean J Pediatr,2016,59(12):477-482.doi:10.3345/kjp.2016.59.12.477.

[3]McCrindle BW,Rowley AH,Newburger JW,et al.Diagnosis,treatment,and long-term management of Kawasaki disease:a scientific statement for health professionals from the American heart association[J].Circulation,2017,135(17):e927-e999.doi:10.1161/CIR.0000000000000484.

[4]Garca-Pavn S,Yamazaki-Nakashimada MA,Bez M,et al.Kawasakidisease complicated with macrophage activation syndrome:A systematic review[J].J Pediatr Hematol Oncol,2017,39(6):445-451.doi:10.1097/MPH.0000000000000872.

[5]Fujimoto N,Teramura K,Tanaka T.Adult Kawasaki disease:evaluating the fluctuation of circulating lymphocytes associated with i.v.immunoglobulin treatment[J].J Dermatol,2012,39(11):957-958.doi:10.1111/j.1346-8138.2012.01522.x.

[6]王衛平.兒科學[M].8版.北京:人民衛生出版社,2014:193.

[7]Fukunishi M,Kikkawa M.Prediction of non-responsiveness to intravenous high-dose gamma-globulin therapy in patients with Kawasaki disease at onset[J].The Journal of Pediatrics,2000,137(2):172-176.doi:10.1067/mpd.2000.104815.

[8]Tremoulet AH,Best BM.Resistance to intravenous immunoglobulin in children with Kawasaki disease[J].The Journal of Pediatrics,2008,153(1):117-121.doi:10.1016/j.jpeds.2007.12.021.

[9]Burns JC,Capparelli EV,Brown JA,et al.Intravenous gamma globulin treatment and retreatmentin Kawasakidisease.US/Canadian Kawasaki Syndrome Study Group[J].The Pediatric infectious disease journal,1998,17(12):1144-1148.

[10]李晨,施紅英,何躍娥,等.谷丙、谷草轉氨酶與丙種球蛋白無反應型川崎病相關性的Meta分析[J].浙江醫學,2016,38(22):1787-1794.

[11]Kuo HC,Liang CD,Wang CL,et al.Serum albumin level predicts initial intravenous immunoglobulin treatment failure in Kawasaki disease[J].Acta Paediatr,2010,99(10):1578-1583.doi:10.1111/j.1651-2227.2010.01875.x.

[12]Tajima M,Shiozawa Y,Kagawa J.Early appearance of principal symptoms of Kawasaki disease is a risk factor for intravenous immunoglobulin resistance[J].Pediatr Cardiol,2015,36(6):1159-1165.doi:10.1007/s00246-015-1136-2.

[13]Ueno Y,Takano N.The acute phase nature of interleukin 6:studies in Kawasaki disease and other febrile illness[J].Clinical and experimental immunology,1989,76(3):337-342.

[14]Jia S,Li C.The T helper type 17/regulatory T cell imbalance in patients with acute Kawasakidisease[J].Clinicaland experimental immunology,2010,162(1):131-137.doi:10.1111/j.1365-2249.2010.04236.x.

[15]KobayashiT,Inoue Y,Takeuchi K,et al.Prediction of intravenous immunoglobulin unresponsivenessin patientswith Kawasaki disease[J].Circulation,2006,113(22):2606-2612.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.592865.