孕中晚期補充復合維生素制劑與早產發生風險的關系

侯曉靜，吳莉萍，張蓉蓉，王志紅

(1.上海杉達學院國際醫學技術學院，上海 201209；2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院，上海 200025)

妊娠滿28周至37周之間發生的分娩稱為早產(preterm delivery，PTL)。早產兒在成活率、早期喂養、體格發育及成年后某些疾病風險等方面，均面臨著比足月產兒更多的挑戰，因此早產預防是孕期保健工作的重要內容。復合維生素作為一種富含人體所需的多種維生素和礦物質的營養保健用品，近年來在孕期保健中的應用越來越廣泛。復合維生素補充可改善母體營養環境，為胎兒發育提供良好的生長條件，已有研究證實孕期復合維生素補充可促進胎兒長骨生長[1]，但作為一種外源性的營養補充劑，復合維生素是否會在復雜的人體代謝環境中對改善母親妊娠結局發揮作用，尚需大量有效的臨床研究驗證。本研究通過探索在正常飲食的基礎上額外補充復合維生素制劑對早產發生風險的影響及其可能機制，以期為科學、合理地指導孕期營養保健提供依據。

1研究對象與方法

1.1研究對象

本研究于2014年8月至2015年5月期間，在上海市3所三級甲等醫院產科開展研究，共選取符合納入和排除標準的產婦612例。

1.1.1納入和排除標準

納入標準：①產婦年齡20～40歲；②具有行為自知能力；③自愿參加研究，承諾如實提供食物、藥物、維生素和礦物質服用情況，以及病史和生活史的相關信息。所有孕婦在征得同意后簽署知情同意書。

排除標準：①經人工途徑受孕；②合并心臟病、結核、HIV感染、血液系統疾病、內分泌系統、免疫系統等慢性全身性疾病；③孕前3個月及孕期有放射線及化學物品接觸史；④孕期有不安全用藥史、手術史、長期用藥史；⑤因外傷、嚴重精神刺激等外界因素引起早產。

1.1.2 分組方法

研究對象補充的復合維生素制劑每片含維生素A(1.2mg)、維生素B1(1.6mg)、維生素B2(1.8mg)、維生素B6(2.6mg)、維生素B12(24.0μg)、維生素C(0.1g)、維生素D3(12.5μg)、維生素E(15mg)、生物素(0.2mg)、葉酸(0.8mg)、煙酰胺(19mg)、泛酸鈣(10mg)、鈣(0.125g)、磷(0.125g)、鎂(0.1g)、銅(1mg)、鋅(7.5mg)、鐵(60mg)，每日1片。根據孕中晚期(孕13周～分娩)補充復合維生素制劑的情況，將研究對象分為兩組：①復合維生素組：補充復合維生素制劑≥13周；②對照組：未補充復合維生素制劑或補充時間<13周。

1.2研究方法

研究者通過面談和查閱病例的方式獲取相關資料。

1.2.1一般資料

包括產婦年齡、配偶年齡、孕前(body mass index，BMI)、早產史、流產史、吸煙史、是否使用孕婦專用奶粉以及用藥史、慢性病病史等。

1.2.2孕期補充復合維生素情況

收集的資料包括：①孕期補充復合維生素制劑的名稱、補充劑量、開始和結束的時間；②有無同時補充其他營養補充劑(含名稱、劑量、開始和結束時間)。

1.2.3相關妊娠結局指標

通過查閱病歷獲得分娩孕周、妊娠期血紅蛋白值和血小板計數等。

1.3統計學方法

對所有資料進行雙人核查和錄入，檢查異常值和邏輯錯誤。使用SPSS 23.0對數據進行分析，以t檢驗進行計量資料兩組間的比較，卡方檢驗進行計數資料的組間比較，以OR值描述早產(妊娠周數<37周)發生風險。設定檢驗水準為0.05，以P<0.05為有統計學差異。

2結果

2.1研究對象的基本情況

本次研究中，共納入研究對象612例，剔除數據不全者，有效樣本600例。產婦年齡21～40歲，配偶年齡21～52歲。復合維生素組和對照組產婦在自身年齡、配偶年齡、孕前BMI、早產史、流產史、主動吸煙、被動吸煙、使用孕婦專用奶粉等幾個方面，組間比較均無統計學差異(均P>0.05)，見表1。

Table 1 Baseline comparison of general information of puerperants between two

2.2復合維生素組與對照組早產發生率的比較

復合維生素組(孕中晚期補充復合維生素≥13周)的孕婦早產發生率明顯低于對照組(P<0.01)，見表2。

表2復合維生素組與對照組早產發生率的比較[n(%)]

Table 2 Comparison of preterm birth rate between multi-vitamins group and control group[n(%)]

2.3復合維生素補充與早產發生風險的關系

復合維生素和對照組均有部分孕婦在孕中晚期有補充鈣-維生素D制劑的經歷。本研究中以“是否補充鈣-維生素D制劑”作為分層因素(均為鈣與維生素D復合型制劑，每日攝入量500～600mg。未補充或補充時間<5周定義為“否”；補充鈣劑持續時間≥5周定義為“是”)，采用分層卡方檢驗提取ORMH，探索母親孕中晚期補充復合維生素制劑與早產發生風險之間的關系。研究結果顯示，調整“是否補充鈣-維生素D”這一混雜因素后，復合維生素組早產發生風險為對照組的24.6%(ORMH=0.246，95%CI:0.138～0.439)，見表3。

表3 復合維生素補充與早產發生風險的關系[n(%)]

注：ORMH為調整“是否補充鈣-維生素D”這一混雜因素后的OR，*P<0.01。

2.4復合維生素降低早產風險的機制探索

為了進一步探索復合維生素補充預防早產發生的可能機制，本研究對所有研究對象在孕12～14周建卡、孕32～35周時的血常規報告進行了分析。研究發現，初建卡時兩組孕婦外周血液常規檢查并無統計學差異，但孕32～35周補充復合維生素的孕婦外周血液中的血紅蛋白濃度高于對照組，而血小板計數低于對照組，見表4和表5，提示孕中晚期補充復合維生素制劑可通過改善血液環境達到降低早產發生風險的作用。

表4 復合維生素補充對孕晚期血紅蛋白濃度、血小板計數的影響

表5血紅蛋白濃度在兩組孕婦中的分布情況[n(%)]

Table 5 Distribution of hemoglobin concentration in two groups[n(%)]

3討論

3.1孕中晚期補充復合維生素可顯著降低早產發生風險

早產是造成圍產兒發病和死亡的首要原因，全球范圍內早產發生率一直居高不下，2012年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)發布的《全球早產兒報告》(the global action report on preterm birth)公布全球早產率約11.10%[2]；2016年世界早產兒日宣傳活動中，中國國家衛生計生委指出目前中國早產發生率約7%[3]。本次研究納入有效樣本600例，總和早產率11.52%(62/538)，由于研究對象均來自三級甲等醫院，高危妊娠入院率高于其他較低層級的醫院，早產率高出平均水平屬意料之中。

近年來隨著人們生活條件的改善和保健意識的增強，復合維生素制劑逐漸成為孕婦選擇的重要營養保健品。國外已有研究發現[4]，復合維生素補充可以促進脂肪氧化和線粒體代謝，增加人體總的能量代謝及腦血流量,從而促進母體新陳代謝，同時復合維生素中含有鈣、鎂、磷、鐵、鋅、維生素D、維生素A、維生素K、維生素E等各種營養成分，孕期補充復合維生素之后母體內將會發生復雜的代謝變化。這些變化是否會通過直接或間接的過程對孕婦早產發生風險產生影響？目前尚未見文獻報道。本研究將孕中晚期補充復合維生素持續時間超過13周的孕婦作為維生素組，未補充復合維生素或補充持續時間不足13周的孕婦作為對照組，比較兩組在早產發生率上的差異。結果發現，維生素補充組早產發生率為5.31%，對照組早產發生率22.11%，兩組早產發生率存在顯著差異，即復合維生素補充對降低早產發生風險具有明顯作用。

部分孕婦在補充復合維生素制劑的同時還會另外補充鈣-維生素D制劑，鑒于已有報道孕產婦血鈣和維生素D水平可能與早產有一定相關[5-6]，本研究為了更進一步明確復合維生素補充對預防早產的貢獻程度，以“是否補充鈣-維生素D劑”作為混雜因素進行控制，以分層卡方檢驗分析提取OR值。結果發現，在控制了“是否補充鈣-維生素D制劑”這一混雜因素后，復合維生素補充組孕婦的早產發生風險僅為對照組的24.6%，即孕中晚期補充復合維生素13周以上是早產發生的顯著保護因子。

3.2復合維生素降低早產風險的中間機制

為了進一步研究孕中晚期復合維生素補充對早產的保護性作用的可能機制，本研究探索了維生素補充組、對照組孕婦在血紅蛋白量、血小板計數等指標上的差異。數據分析發現兩組孕婦血紅蛋白量、血小板計數存在統計學意義上的差異。孕32～25周血常規檢查結果顯示，維生素補充組外周血液中血紅蛋白量高于對照組，而血小板計數低于對照組。

妊娠晚期由于血液稀釋等原因，孕婦貧血比較多見。Sukrat等[7]綜合了全球1990～2011年發表的妊娠期血紅蛋白濃度與妊娠結局關系的相關文獻，通過系統評價和Mate分析對文獻數據進行整合后指出，妊娠晚期孕婦血紅蛋白濃度偏低(<110g/L)會增加早產風險，而且隨著血紅蛋白濃度逐漸增高(90g/L，100g/L，110g/L)，早產風險逐漸下降(OR分別是3.14、2.61、1.18)；該研究同時發現血紅蛋白濃度>140g/L是早產發生的保護性因子(OR為0.50)。本研究中復合維生素組孕婦平均血紅蛋白濃度高于對照組，其中濃度<110g/L的人數比例為17.52%，而對照組這一比例高達34.16%。研究結果與Sukrat等通過Mate分析得出的結論一致，提示妊娠中晚期補充復合維生素可通過提高孕婦血紅蛋白濃度、降低貧血發生率的途徑，間接達到預防早產的目的。

本研究還發現，復合維生素持續補充可減少妊娠晚期外周血液血小板計數，一定程度上改善了妊娠晚期孕婦的血液高凝狀態，減少了因凝血功能過強而導致的產科并發癥。凝血功能增強是妊娠晚期的一種生理現象，是產后止血的重要機制之一，但血液高凝狀態可引起許多產科并發癥，如妊娠高血壓疾病、胎盤早剝、胎盤梗死等，這些產科并發癥是導致孕婦早產的常見直接原因。2014年李惠卿等[8]對173名早產孕婦的血液標本進行檢測分析發現，早產孕婦產前血液呈高凝狀態，血小板計數(platelet count，PLT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)、血小板平均體積(mean platelet volume，MPV)、血小板壓積(platelet hematocrit，PCT)均高于對照組；2015年Isik等[9]發現血小板壓積、血小板計數可預測早產發生；2017年一項最新發表的系統綜述文獻也指出[10]，低劑量抗血小板藥物(阿司匹林、雙嘧達莫)能降低妊娠高血壓疾病孕婦的早產發生風險，使用抗血小板藥物治療的孕婦發生<37周早產、<34周早產的機會(RR)分別為0.93、0.86。這項包含了28 797例樣本的mate分析證實了改善血液凝血狀態對預防早產的作用，與本研究對復合維生素降低早產發生風險機制的推斷結論一致。

綜上所述，孕中晚期補充復合維生素制劑可顯著降低早產發生風險；復合維生素制劑中所含的多種營養成分被人體吸收后，可提升孕婦血紅蛋白濃度、降低血小板計數，從而進一步地通過預防貧血、改善血液高凝狀態而達成預防早產的作用。因此，孕中晚期持續補充復合維生素制劑可作為孕期保健措施之一。基于本研究的數據特征，建議補充劑量為每日1片，至少從孕13周起開始補充，補充持續時間宜在13周以上。臨床實踐中，尚需結合個體孕婦的具體營養狀況實施個性化的指導。

[參考文獻]

[1]侯曉靜, 張潔. 孕中晚期補充復合維生素和鈣-維生素D對胎兒體格發育的影響[J]. 解放軍護理雜志, 2016, 33(17):10-13.

[2]March of Dimes,PMNCH, Save the Children,etal.Born too soon:the global action report on preterm birth[EB/OL].Geneva:World Health Organization.2012-05-02[2017-03-20].http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44864/9789241503433_eng.pdf?sequence=1.

[3]中國新聞網.中國早產發生率約7% 每年約120萬早產兒出生[EB/OL].2016-11-17[2017-03-20].http://www.chinanews.com/jk/2016/11-17/8066442.shtml.

[4]Kennedy D O,Stevenson E J,Jackson P A,etal.Multivitamins and minerals modulate whole-body energy metabolism and cerebral blood-flow during cognitive task performance:a double-blind, randomised, placebo-contr￣olled trial[J].Nutr Metab (Lond),2016,13:11.

[5]佘萍莉,劉丹,樊啟紅,等.足月兒和早產兒血鈣及尿鈣水平的測定及分析[J]. 中國全科醫學, 2012,15(30):3528-3529.

[6]王玥,趙琳. 孕產婦維生素D缺乏與早產的關系[J].中國婦幼健康研究,2015,26(3):638-640.

[7]Sukrat B,Wilasrusmee C,Siribumrungwong B,etal.Hemoglobin concentration and pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis[J].Biomed Res Int,2013,2013:769057.

[8]李惠卿,陳輝雄,張萬霖,等.早產孕婦血小板參數、纖維蛋白原及D-二聚體水平的變化[J].國際檢驗醫學雜志,2014,35(6):667-668,670.

[9]Isik H,Ayn1oglu O,Sahbaz A,etal.Can plateletcrit, an underestimated platelet parameter, be related with preterm labour?[J].J Obstet Gynaecol,2015,35(7):676-680.

[10]van Vliet E O,Askie L A,Mol B W,etal.Antiplatelet agents and the prevention of spontaneous preterm birth: a systematic review and meta-analysis[J].Obstet Gynecol,2017,129(2):327-336.