右美托咪定聯(lián)合利多卡因靜脈輸注對全麻下子宮切除患者炎性因子的影響

董金春 王勝斌 徐四七 張野

1安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科（合肥230601）；2安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院麻醉科（安徽安慶246003）

手術(shù)創(chuàng)傷反應(yīng)激活炎性細胞因子級聯(lián)反應(yīng)。研究顯示腹部手術(shù)靜脈輸注利多卡因可能抑制手術(shù)的炎性反應(yīng)［1］。右美托咪定具有鎮(zhèn)痛、抗焦慮和抗交感神經(jīng)作用，但近來研究［2-3］發(fā)現(xiàn)靜脈輸注右美托咪定發(fā)揮抗炎作用。而關(guān)于右美托咪定聯(lián)合利多卡因靜脈輸注對經(jīng)腹全子宮切除術(shù)患者炎性因子的影響，尚未見相關(guān)報道。本研究擬探討右美托咪定、利多卡因和右美托咪定聯(lián)合利多卡因靜脈輸注對經(jīng)腹全子宮切除患者術(shù)后炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究獲得醫(yī)院倫理委員會同意，并與患者及家屬簽署知情同意書。選擇本院2014年10月至2016年2月因子宮肌瘤或子宮腺肌癥擇期在氣管內(nèi)插管全麻下行經(jīng)腹全子宮切除術(shù)患者納入本研究，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡35～68歲，體重50～68 kg。排除標準：對局麻藥利多卡因有過敏史，術(shù)前心動過緩、嚴重呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、術(shù)前使用阿片類藥物或抗精神病用藥史，另外手術(shù)過程中出現(xiàn)嚴重心動過緩（心率＜40次/min）或低血壓（平均動脈壓 ＜60 mmHg）。按照計算機隨機數(shù)字表法隨機分為4組（n＝25）：LIDO組、DEX組、DEX+LIDO組和CON組（對照組）。

1.2 研究方法所有患者術(shù)前均禁食6 h，禁飲2 h，術(shù)前30 min肌肉注射苯巴比妥鈉0.1 g，所有手術(shù)患者均由同一治療組醫(yī)生完成手術(shù)。在病房開放靜脈后進入手術(shù)室，入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)動脈血壓（NIBP）、心率（HR）、心電圖（ECG）、外周脈搏氧飽和度（SPO2）以及腦電雙頻指數(shù)（BIS）。麻醉方法：LIDO組，麻醉誘導(dǎo)前10 min給予2%利多卡因（負荷劑量1.5 mg/kg，用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中）和20 mL生理鹽水分別同時泵注，隨后持續(xù)輸注利多卡因［維持劑量1.5 mg/（kg·h）用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中］和20 mL生理鹽水分別同時以20 mL/h速度泵注直至手術(shù)關(guān)腹時停止輸注。DEX組，麻醉誘導(dǎo)前10 min給予右美托咪定（負荷劑量0.5 μg/kg，用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中）和20 mL生理鹽水分別同時泵注，隨后持續(xù)輸注右美托咪定［維持劑量0.4 μg/（kg·h）用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中］和20 mL生理鹽水分別同時以20 mL/h速度泵注直至手術(shù)關(guān)腹時停止輸注。DEX+LIDO組，麻醉誘導(dǎo)前10 min分別給予2%利多卡因（負荷劑量1.5 mg/kg，用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中）和右美托咪定（負荷劑量0.5 μg/kg，用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中）泵注，隨后分別持續(xù)輸注利多卡因［維持劑量1.5 mg/（kg·h）用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中］和右美托咪定［維持劑量0.4 μg/（kg·h）用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中］同時以20 mL/h速度泵注直至手術(shù)關(guān)腹時停止輸注。CON組，給予相同容量的生理鹽水。所有患者在麻醉誘導(dǎo)前3～5 min經(jīng)面罩吸入純氧（8～10 L/min），麻醉誘導(dǎo)采用丙泊酚和瑞芬太尼的靶控輸注技術(shù)（TCI）（雙通道TCI?Ⅲ型，廣西威利方舟科技有限公司，MINTO），丙泊酚初始血漿靶濃度設(shè)定為3.0 μg/mL，3min后靶控輸注瑞芬太尼，血漿濃度設(shè)定為5 ng/mL，患者意識消失后（BIS在60以下）給予維庫溴銨0.1 mg/kg，肌松完善后行氣管內(nèi)插管，氣管導(dǎo)管內(nèi)徑6.5 mm，距門齒22 cm，插管成功后連接Fabis麻醉機行機械通氣，維持氧流量1 L/min，潮氣量 10 mL/kg，呼吸頻率 12 次/min，I∶E＝1∶2，呼吸頻率根據(jù)呼氣末二氧化碳分壓（PetCO235～40 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa）進行調(diào)節(jié)，術(shù)中調(diào)節(jié)丙泊酚血漿靶控濃度（2.0～3.0 μg/mL）使BIS維持45～60之間，調(diào)節(jié)瑞芬太尼血漿靶控濃度（3～5 ng/mL）維持心率和平均動脈壓在基礎(chǔ)值的20%左右以內(nèi)，MAP＜60 mmHg時給予麻黃堿處理，HR＜50次/min時給予阿托品處理。術(shù)中輸注乳酸林格液8 mL/（kg·h）維持補液，手術(shù)結(jié)束前30 min靜脈給予地佐辛0.1 mg/kg，昂丹司瓊0.1 mg/kg，關(guān)腹結(jié)束時靜脈接患者自控鎮(zhèn)痛泵（芬太尼15 μg/kg+格拉司瓊6 mg，共100 mL），手術(shù)縫皮結(jié)束時停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼。待患者自主呼吸恢復(fù)（呼吸頻率＞12次/min，潮氣量＞6 mL/kg）并符合拔除氣管導(dǎo)管標準（患者可依指令睜眼、握拳及抬頭5 s以上），拔除氣管導(dǎo)管后護送麻醉恢復(fù)室（PACU），并記錄手術(shù)時間、麻醉時間、清醒時間和拔管時間。

1.3 觀察指標分別在給藥前（T1）、手術(shù)結(jié)束時（T2）、手術(shù)后2 h（T3）和術(shù)后24 h（T4）時間點采集靜脈血液樣本5 mL分裝于血標本采集管，立即送檢驗科，并高速離心10 min，取上清液分裝，保存于-70℃冰箱，待以后分別測定血清中TNF?α和IL?6水平。記錄手術(shù)時間、麻醉時間、清醒時間和拔管時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料本研究四組患者術(shù)中均未發(fā)生明顯的心動過緩（HR＜40次/min）或MAP＜60 mmHg。四組患者年齡、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)、麻醉時間和手術(shù)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與CON組比較，DEX組和DEX+LIDO組蘇醒時間和拔管時間明顯延長（P＜0.05），而LIDO組無明顯影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與LI?DO組比較，DEX組和DEX+LIDO組蘇醒時間和拔管時間亦明顯延長（P＜0.05），見表1。

表1 四組患者的一般臨床資料Tab.1 Demographic baseline characteristics of the study group patients（n＝25）±s

表1 四組患者的一般臨床資料Tab.1 Demographic baseline characteristics of the study group patients（n＝25）±s

注：與CON組比較，*P＜0.05；與LIDO組比較，#P＜0.05

一般資料CON組LIDO組DEX組DEX+LIDO組年齡45.5±7.2 46.8±8.1 48.8±9.2 47.4±8.2身高（cm）154.9±3.7 155.8±3.9 155.1±5.1 156.5±6.2體重（kg）58.1±6.3 58.5±6.1 57.9±5.8 58.6±6.6體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）25.5±2.9 24.6±2.8 25.4±3.3 24.9±2.9一般資料CON組LIDO組DEX組DEX+LIDO組麻醉時間（min）124.8±13.4 119.8±12.4 121.3±12.2 118.2±12.6手術(shù)時間（min）87.6±10.3 88.8±11.3 85.2±10.9 86.3±9.9蘇醒時間（min）7.1±0.4 7.5±0.5 9.1±0.7*#9.8±1.2*#拔管時間（min）8.1±0.6 8.5±0.8 11.0±1.3*#11.7±1.6*#

2.2 四組患者不同時點血清中TNF?α水平的比較四組患者血清中TNF?α水平在T1時差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。四組血清中TNF?α水平在T2、T3和T4時明顯升高，具有可比性。與CON組比較，DEX組和DEX+LIDO組在T2、T3和T4時血清中TNF?α水平明顯降低（P＜0.05），而LIDO組在T2、T3和 T4時血清中TNF?α水平降低，但兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與LIDO組比較，DEX+LIDO組在T2、T3和T4時血清中TNF?α水平明顯降低（P＜0.05），而DEX組在T3和T4時血清中TNF?α水平明顯降低（P＜0.05），與DEX組比較，DEX+LIDO組在T2、T3和T4時血清中TNF?α水平明顯降低（P＜0.05），見表2。

2.3 四組患者不同時點血清中IL?6水平的比較四組患者血清中IL?6水平在T1時差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。四組血清中IL?6水平在T2、T3和T4時明顯升高，具有可比性。與CON組比較，DEX組和DEX+LIDO組在T2、T3和T4時血清中IL?6水平明顯降低（P＜0.05），而LIDO組在T2、T3和T4時血清中IL?6水平降低，但兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與LIDO組比較，DEX組和DEX+LIDO組在T2、T3和T4時血清中IL?6水平明顯降低（P＜0.05），與DEX組比較，DEX+LIDO組在 T2、T3和 T4時血清中 IL?6水平明顯降低（P＜0.05），見表3。

表2 四組患者不同時點血清中TNF?α（ng/L）水平Tab.2 Plasma TNF?α concentrations in the four groups at different time poin（tn＝25）±s

表2 四組患者不同時點血清中TNF?α（ng/L）水平Tab.2 Plasma TNF?α concentrations in the four groups at different time poin（tn＝25）±s

注：與CON比較，*P＜0.05；與LIDO組比較，#P＜0.05；與DEX組比較，△P＜0.05

組別CON組LIDO組DEX組DEX+LIDO組T1T2T3T4 4.4±0.5 4.5±0.3 4.6±0.2 4.5±0.4 10.4±1.3 9.9±0.9 9.3±0.8*8.3±0.5*#△18.2±1.9 16.9±2.5 14.9±1.9*#13.4±1.3*#△16.5±1.7 15.5±1.5 13.7±1.4*#12.2±1.4*#△

3 討論

手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)涉及代謝、炎癥和免疫反應(yīng)。致炎細胞因子和化學(xué)因子吸引白細胞到炎癥部位并募集中性粒細胞對細菌的吞噬作用。由于免疫學(xué)和炎癥反應(yīng)增加細胞因子的分泌干擾了正常致炎和抗炎細胞因子的平衡，這種細胞因子的失衡導(dǎo)致患者并發(fā)癥和死亡率的增加［4］。

表3 四組患者不同時點血清中IL?6（ng/L）水平Tab.3 Plasma IL?6 concentrations in the four groups at different time point（n＝25） x ± s

右美托咪定是一種選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，選擇性與突觸前α2腎上腺素能受體結(jié)合，導(dǎo)致突觸后腎上腺素能活性的降低［5］。研究［6］顯示右美托咪定也降低大鼠缺血/再灌注損傷的氧自由基水平。研究［7］發(fā)現(xiàn)，右美托咪定作為全麻的輔助用藥，明顯減少術(shù)后和術(shù)后1 d血漿中IL?6、IL?8、TNF?α并明顯增加術(shù)后1 d IL?10的水平。LI等［8］研究結(jié)果表明，靜脈輸注右美托咪定降低術(shù)后6 h和24 h血漿中IL?1和IL?6的水平。也有研究認為右美托咪定刺激神經(jīng)元的微環(huán)境和改變致炎細胞因子的類型，降低炎性細胞因子的表達［9］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注右美托咪定，患者血清中IL?6和TNF?α在T2、T3和T4時水平較低，表明靜脈輸注右美托咪定抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎性反應(yīng)。

體內(nèi)和體外研究顯示利多卡因通過抑制中性粒細胞的激活降低了細胞因子的釋放，亦通過調(diào)節(jié)炎性級聯(lián)反應(yīng)而保護重要器官的缺血/再灌注損傷。利多卡因作為一種細胞膜穩(wěn)定劑，抑制多形核粒細胞粘附內(nèi)皮細胞、多形核粒細胞功能、抑制組胺釋放而降低微血管的通透性。WANG等［10］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注利多卡因可發(fā)揮對敗血癥大鼠的保護作用，其機制可能與利多卡因抑制高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的釋放和HMGB1 mRNA的表達、抑制NF?κB的激活相關(guān)。KUO等［11］研究結(jié)果顯示，圍術(shù)期靜脈輸注利多卡因明顯減輕術(shù)后疼痛、減少術(shù)中地氟烷和術(shù)后嗎啡的用量、加快術(shù)后腸道功能的恢復(fù)并減少IL?6、IL?8和IL?1RA的產(chǎn)生。其機制可能與靜脈輸注利多卡因的鎮(zhèn)痛和抗炎作用相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，LIDO組在 T2、T3和 T4時血清中 IL?6 和TNF?α水平降低，但兩者無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本研究中利多卡因輸注劑量、輸注時間、手術(shù)類型以及手術(shù)持續(xù)時間相關(guān)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，與LIDO組比較，DEX組在T2、T3和T4時血清中IL?6和T3、T4時TNF?α水平明顯降低，說明靜脈輸注右美托咪定比利多卡因能更好的抑制炎性因子的釋放。與CON組、LIDO組和DEX組比較，DEX+LI?DO組在T2、T3和T4時血清中IL?6和TNF?α水平最低，表明右美托咪定聯(lián)合利多卡因靜脈輸注比單獨輸注右美托咪定或利多卡因能更好的抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎性反應(yīng)。盡管研究中DEX組和DEX+LIDO組術(shù)中心動過緩的發(fā)生率相對增加，但術(shù)中均未進行特殊處理。同時本研究也沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的心動過緩或低血壓/高血壓發(fā)生，這可能與筆者選擇的右美托咪定的負荷劑量、維持劑量以及輸注速度相關(guān)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，DEX組和DEX+LIDO組蘇醒時間和拔管時間均延長，提示靜脈輸注右美托咪定或右美托咪定聯(lián)合利多卡因可能引起患者蘇醒延遲。

本研究的新穎之處是探討右美托咪定聯(lián)合利多卡因靜脈輸注對經(jīng)腹全子宮切除患者術(shù)后炎性因子（IL?6和 TNF?α）的影響。另外，本研究尚存在一些不足和局限性:（1）樣本量較小；（2）只觀察部分炎性反應(yīng)指標（IL?6和TNF?α），觀察指標較少；（3）只觀察術(shù)后2 h和24 h的指標，沒有反映炎性指標的動態(tài)變化；（4）右美托咪定聯(lián)合利多卡因輸注產(chǎn)生的抑制炎性反應(yīng)需做進一步相關(guān)分子機制的研究。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合利多卡因靜脈輸注可抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎性反應(yīng)，但可能導(dǎo)致患者蘇醒延遲。

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