新疆1 912例女性不同HER?2狀態(tài)乳腺癌患者臨床病理特征和生存分析

彭亞棟 劉寧 成芳

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院特需科（烏魯木齊830011）

最新癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已成為我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤［1］。乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病，其中人表皮生長因子受體?2（HER?2）已成為乳腺癌分子分型、治療指導(dǎo)和預(yù)后分析等方面的重要指標(biāo)［2］。但是關(guān)于新疆地區(qū)女性乳腺癌HER?2表達(dá)情況的統(tǒng)計數(shù)據(jù)并不多，從HER?2表達(dá)情況分析本地區(qū)女性乳腺癌病例的研究較少。故本研究回顧性分析了1 912例女性乳腺癌患者HER?2表達(dá)狀態(tài)與臨床病理及預(yù)后的關(guān)系，以期為本地區(qū)乳腺癌預(yù)防和診治提供一定依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 一般資料全部病例資料來源于2012年8月至2014年8月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院初治乳腺癌患者，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)共有1 912例女性乳腺癌病例用于分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）初發(fā)、單側(cè)乳腺癌；（2）既往無其他惡性腫瘤病史；（3）具有完整臨床病理資料及隨訪信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）HER?2信息不明。（2）其他惡性腫瘤病史。所有患者均遵循衛(wèi)計委“乳腺癌診療規(guī)范”進(jìn)行治療，治療前均已簽署知情同意書。手術(shù)方式主要為根治性手術(shù)。化療方案主要采用含紫衫類、蒽環(huán)類、鉑類藥物為主的方案。內(nèi)分泌治療主要用藥為他莫西芬及芳香化酶抑制劑。放療主要采用調(diào)強放療，一般總劑量60 Gy。抗HER?2靶向治療主要為標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗1年治療。

1.3 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)HER?2檢測和陽性判定遵循2013年美國臨床腫瘤學(xué)會與美國病理家學(xué)會（AS?CO/CAP）指 南 ，其 陽 性 標(biāo) 準(zhǔn) ：（1）免 疫 組 化（ICH）：+++；（2）FISH檢測：HER?2/CEP17信號比值 ≥ 2.0；（3）HER?2基因拷貝數(shù)：≥ 6個信號/細(xì)胞。根據(jù)我院免疫組化標(biāo)準(zhǔn)，ER、PR陽性為免疫組化染色陽性細(xì)胞≥1%。

1.4 隨訪通過門診、住院和電話等方式進(jìn)行隨訪。隨訪時間從患者首次治療后第1天開始計算，截止時間為2017年2月，全組患者隨訪時間2.0～55.0個月，中位隨訪時間為47.0個月。1 912例患者中，89例因電話錯誤、未按時復(fù)查或死亡等原因失訪，獲得完全隨訪者為1 823例，隨訪率為95.3%。局部復(fù)發(fā)指首次治療3個月后患者診斷同側(cè)乳腺、胸壁或局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指臨床或者影像學(xué)診斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。首次治療后的第1天至出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間為無進(jìn)展生存時間（progression?free survival，PFS），首次治療后的第1天至末次隨訪或因原發(fā)腫瘤死亡的時間為總生存時間（overall survival，OS）［3］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，組間比較采用檢驗或Fisher精確概率法，繪制Kaplan?Meier生存曲線，并進(jìn)行l(wèi)og?rank檢驗，COX回歸法進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征1 912例乳腺癌患者中，HER?2陽性患者594例（30.9%），HER?2陰性患者1 318例（69.1%）。兩組中位確診年齡分別為46.9歲、48.7歲，在≤65歲患者中，HER?2陽性組構(gòu)成比高于HER?2陰性組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。維吾爾族、哈薩克族等少數(shù)民族患者中HER?2陽性乳腺癌的比例明顯高于HER?2陰性者（P＜0.001）。兩組患者在脈管癌栓檢出、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、初診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、內(nèi)分泌治療、化療和靶向治療方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。病理特征方面主要類型為浸潤性導(dǎo)管癌，兩組患者在組織學(xué)分級和ER、PR表達(dá)方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 1 912例乳腺癌患者不同HER?2狀態(tài)分組的臨床病理特征Tab.1 The clinical characteristics of different HER?2 status groups in 1912 patients with breast cancer 例（%）

表2 1 912例乳腺癌患者不同HER?2狀態(tài)分組的病理與免疫組化情況Tab.2 The pathology and immunohistochemistry characteristics of different HER?2 status groups in 1 912 patients with breast cancer 例（%）

2.2 復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況1 823例完全隨訪患者中，局部復(fù)發(fā)76例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移200例。HER?2陽性組與HER?2陰性組局部復(fù)發(fā)率分別為5.3%、3.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.105）；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為13.4%、9.9%（P=0.024）。見表3。

2.3 不同HER?2狀態(tài)乳腺癌患者的OS及PFSHER?2陽性組與HER?2陰性組患者3年OS分別為92.6%、95.9%，3年P(guān)FS分別為85.3%、90.9%。從Kaplan?Meier生存曲線可以看出，HER?2陽性組OS、PFS均低于 HER?2陰性組（P=0.033、P=0.003）（圖1）。亞組分析中，HER?2陽性乳腺癌患者行靶向治療組3年OS高于未行靶向治療組（97.7%vs.91.7%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.031），但兩者3年P(guān)FS未見明顯差異（P＞0.05）（圖2）。

表3 不同HER?2狀態(tài)乳腺癌患者的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況Tab.3 Recurrence and metastasis of breast cancer patients with different HER?2 status 例（%）

2.4 不同HER?2狀態(tài)乳腺癌患者預(yù)后的COX多因素分析COX多因素分析顯示，HER?2狀態(tài)、內(nèi)分泌治療、化療和靶向治療是乳腺癌患者預(yù)后的獨立影響因素。脈管癌栓、腫瘤直徑、淋巴結(jié)狀態(tài)僅是OS的影響因素，而民族僅為PFS的影響因素。亞組分析中，年齡、內(nèi)分泌治療是HER?2陰性組患者的獨立預(yù)后因素，而PR為HER?2陽性組患者的獨立預(yù)后因素（表4～5）。

圖1 不同HER?2狀態(tài)乳腺癌患者的OS和PFS曲線Fig.1 OS curves and PFS curves with different HER?2 status of breast cancer

圖2 HER?2陽性組乳腺癌患者靶向治療的OS和PFS曲線Fig.2 OS curves and PFS curves of targeted therapy with HER?2 positive breast cancer

3 討論

乳腺癌是一組高度異質(zhì)性的腫瘤，其發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后與HER?2表達(dá)狀態(tài)、年齡、民族等多種因素有關(guān)［4?5］。本研究通過對新疆地區(qū) 1 912 例女性乳腺癌回顧性分析，發(fā)現(xiàn)其臨床病理及預(yù)后方面存在一定特點。

乳腺癌HER?2陽性表達(dá)比例在不同文獻(xiàn)報道中有所差異。國外報道［6］HER?2基因陽性乳腺癌比例約15%～30%，國內(nèi)報道約20% ～ 41.1%［7?8］。本研究中，新疆地區(qū)乳腺癌中HER?2陽性率為30.9%，較國外報道稍高，但與國內(nèi)報道相符。病理特征方面，浸潤性導(dǎo)管癌占絕大多數(shù)，為86.0%，而特殊類型癌占3.1%，較國內(nèi)其他地區(qū)少［9］。HER?2陽性組乳腺癌浸潤性癌比例、組織學(xué)分級中Ⅱ、Ⅲ級所占比例較HER?2陰性組高，與多數(shù)報道［10?11］相符，提示 HER?2 陽性乳腺癌有較高侵襲性，為不良預(yù)后指標(biāo)。

國內(nèi)外研究［12?13］表明，乳腺癌民族之間存在一定差異，但其研究多與分子分型和其他基因有關(guān)，針對HER?2表達(dá)狀態(tài)方面的民族差異研究較少。本研究顯示，維吾爾族、哈薩克族等少數(shù)民族乳腺癌患者HER?2陽性表達(dá)比例明顯高于HER?2陰性，且COX多因素分析表明，民族是影響總體、HER?2陰性組及HER?2陽性組乳腺癌患者PFS的重要因素（P值分別為0.035、0.037、0.032），本研究中，HER?2陽性患者3年P(guān)FS、3年OS均低于HER?2陰性患者，這提示維吾爾族和哈薩克族乳腺癌患者預(yù)后相對較差。但民族不是影響三者OS的預(yù)后因素，與袁娜［14］的研究不符，其差異可能與本研究樣本量較小及隨訪時間較短有關(guān)，需進(jìn)一步擴大樣本量進(jìn)行研究。總的來說，作者認(rèn)為民族之間的差異對判斷患者預(yù)后可能具有重要臨床意義，希望其研究結(jié)果能在不同民族乳腺癌預(yù)防和診治上提供一定依據(jù)。

表5 不同HER?2狀態(tài)乳腺癌患者的PFS影響因素的多因素COX分析結(jié)果Tab.5 Multivariable analysis of prognostic factors affecting PFS with different HER?2 status of breast cancer using COX regression model

幾項大型隨機對照研究［15?17］均證實：內(nèi)分泌治療、化療能夠延長乳腺癌患者生存，改善預(yù)后。本研究也表明內(nèi)分泌治療、化療影響患者預(yù)后，與上述研究一致。國際多中心隨機對照HERA試驗公布11年隨訪結(jié)果［18］，顯示輔助1年曲妥珠單抗靶向治療能顯著降低乳腺癌DFS風(fēng)險（HR=0.76）及死亡率（HR=0.74），故目前以曲妥珠單抗為代表的抗HER?2靶向治療作為HER?2陽性乳腺癌的一線治療已寫進(jìn)指南［19］。因抗HER?2靶向治療的靶點為HER?2陽性表達(dá)，故本研究只針對HER?2陽性組進(jìn)行分析。本研究顯示，HER?2陽性組行靶向治療患者預(yù)后優(yōu)于未行靶向治療者（3年OS：97.7%vs.91.7%，P=0.031）。同時，COX多因素分析表明，靶向治療是HER?2陽性組乳腺癌患者OS、PFS的獨立預(yù)后因素（P=0.000、P=0.001）。值得注意的是，594例HER?2陽性患者中，只有88例患者行曲妥珠單抗靶向治療，治療率僅14.8%，遠(yuǎn)低于國內(nèi)外［6，20］平均水平，這可能與曲妥珠單抗價格昂貴以及部分地區(qū)經(jīng)濟相對落后，群眾健康意識較差有關(guān)。值得慶幸的是，目前曲妥珠單抗已列入醫(yī)保范圍，相信會有更多的HER?2陽性乳腺癌患者從中獲益。

綜上，新疆地區(qū)不同HER?2狀態(tài)乳腺癌具有一定特點。本地區(qū)是一個多民族聚居區(qū)域，人種之間的差異對乳腺癌的精準(zhǔn)治療存在影響，且本研究存在樣本量較小、隨訪時間段等諸多不足之處，需在今后加以改進(jìn)并進(jìn)行分子、基因等深層次研究，以期為本地區(qū)乳腺癌的精準(zhǔn)診治提供一定幫助。

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