胸腹部腫瘤放射治療呼吸運動預測算法的研究*

余 度 康開蓮

放射治療、手術和化療已成為腫瘤治療中的三大主要手段，理想的放射治療目標是盡量使靶區高劑量而保護周圍正常組織或器官免受照射。調強放射治療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)作為目前放射治療的主流技術，高劑量、高精度對腫瘤定位有更加苛刻的要求，而“精準”是IMRT技術的核心，毫米級的誤差將可能給患者帶來治療失敗或者留下嚴重的后遺癥，但由于呼吸運動的存在會使腫瘤靶區逸出[1]。

1 呼吸運動對腫瘤靶區的影響

近年來，國內外提出了許多呼吸運動控制方法，如屏氣技術、被動加壓方試、呼吸門控技術、四維放射治療技術、實時跟蹤技術等，這些方法在某些方面都有一定的成效[2]。但隨著放射治療技術的發展，實時跟蹤技術成為解決呼吸運動的最有潛力的方法，熟知的賽博刀(CyberKnife)系統便是利用了實時追蹤技術。實時跟蹤技術[3]即在放射治療過程中利用技術手段實現實時跟蹤腫瘤，實時追蹤腫瘤位置與初始位置進行比較，期間通過調整照射野使其中心與腫瘤中心保持相對靜止，從而補償運動誤差。目前，實時跟蹤技術分為直接跟蹤與間接追蹤，通過體外標記物的運動信息間接計算體內腫瘤運動的方法有較大的發展潛力。

將體外標記物運動信號與體內腫瘤信號相結合的跟蹤方法是可行性與準確性都比較高的一種方法。該方法通過體內信號與體外信號的關聯模型，通過體外信號計算出體內腫瘤運動信號，使其作為調整射野的依據，補償運動誤差。而從位置信息的獲取到射野調整過程中，由于設備及系統的響應都有一定的延時，因此首先要對獲取的體外信號進行預測[4-5]。呼吸運動對腫瘤靶區的影響如圖1所示。

圖1 呼吸運動對腫瘤靶區的影響示圖

2 呼吸運動預測算法

呼吸運動可以看做不具有嚴格周期性的時間序列，不同的患者之間呼吸運動往往有較大差異，呼吸運動預測算法的選擇必須既能夠準確擬合呼吸序列，同時又要滿足整個系統的時間要求。假設y為一個等頻率采樣的呼吸運動序列，n為當前時間，λ為預測步長，預測所要實現的為通過y1，…，yn計算出yn+λ。

近年研究中，常見的呼吸運動預測算法可以分為兩大類：①基于模型的預測算法，基于模型的算法實際預測中都是事先假設呼吸運動具有平穩性和周期性。一般是先將呼吸運動軌跡設定為疊加少量(10～15個)不同頻率和振幅的正弦曲線模型，然后利用該模型計算時間序列的未來值，常用的方法有最小二乘擬合，卡爾曼濾波器，這類算法的最大弊端在于對于模型的估計與假設可能是錯誤的，或者假定的常量可能是變化的[6]；②無模型的預測算法，無模型的預測方法不需要事先了解呼吸運動序列，其可以通過利用回歸分析的方法[7](如多尺度小波自回歸法)、利用學習的方法(如人工神經網絡)[8]以及利用擴展的原始數據與延遲數據之間的差別(多步線性法)[9]這數種不同的思路來實現。

以上方法都從呼吸運動序列某一方面的特點出發，在有一些特定的情況下有較好的表現。總體而言，以上方法都比無預測時的效果要好很多。基于此，本研究主要比較誤差反向傳播-遺傳算法(GA_BP)神經網絡[10]、記憶學習法[11]以及支持向量回歸[12]三種方法的特點及性能。

2.1 基于GA_BP神經網絡的呼吸運動預測技術

神經網絡在工程領域的一個重要應用為信號預測，是呼吸運動的常見預測算法，神經網絡本質為由若干處理單元組成的計算系統，通常這些處理單元簡單但相互連接。在一個神經網絡中，核心變量為輸入變量、輸出變量及各層之間的連接權重。其中BP神經網絡為一種前饋神經網絡，可以將其看做一個非線性函數，輸入和輸出分別為函數的自變量和因變量，其主要特點是信號前向傳遞，誤差反向傳播。呼吸運動預測中，根據需要選取一串信號作為訓練樣本集，然后網絡模型通過訓練學習得到自變量和因變量之間的聯系，當有新的信號來時，就可以根據模型計算出預測值，從而補償了系統延時。誤差反向傳播(BP)是指當輸出層得不到預期的結果，則根據誤差調整網絡權值和閾值，從而使輸出不斷接近期望輸出。其算法分為兩個過程：①先用遺傳算法(GA)優化BP網絡的權值和閾值的初始值；②根據得到的最優初始值進行網絡訓練。

2.2 基于記憶學習法的呼吸運動預測技術

記憶學習法首先采集一段呼吸運動數據作為訓練樣本存儲在記憶中，當有查詢時，再從記憶中搜尋關聯度高的數據應答該查詢。為了準確描述呼吸運動序列的非線性關系，該方法不是進行全局擬合而是尋找簡單的模型局部擬合，而且選用局部特征擬合。當樣本有異常值時，不會影響全局，算法魯棒性強，精度高。此外，還使耗時減少，使預測可以即時完成。基于記憶學習法主要是依賴歷史數據描述自變量與因變量之間的關系，尋找歷史狀態中相似的“近鄰”預測下一個時刻的狀態。這種方法在實現過程中會出現“過擬合”導致病態，且病態矩陣問題還未得到很好的解決，當遇到這種問題時，一般的處理方法是擴大樣本。

2.3 基于支持向量回歸的呼吸運動預測算法

支持向量機(support vector machine，SVM)算法自提出以來，在模式分類與非線性回歸中都有成功應用。該算法基于統計學習理論，是結構風險最小化的近似實現[13]。將呼吸運動信號看成一個不規則的時間序列，先選取一段數據作為訓練樣本，根據映射關系確定輸入輸出訓練得到回歸模型，當有新的序列為輸入時，根據得到的訓練模型計算得出所對應的輸出序列。支持向量回歸模型確定的過程中，不敏感損失系數ε，懲罰系數C的確定對模型的性能至關重要，通常離線支持向量回歸過程中采用啟發式的GA進行參數優化，使算法的學習能力和泛化能力更好的體現[14-15]。而利用已有的SVM算法工具箱就可以實現這一問題，不過這種模型每當有新的樣本時都需要重新訓練，隨著樣本數量增多算法的復雜度增加很快[16-17]。而SVM算法的發展，已經可以實現訓練集的動態更新，當有新的樣本進入時，無需重新訓練，只需要進行簡單判斷即可，這種做法由于不需要重新訓練，時間開銷減少了很多[18-19]。

3 結論

呼吸運動信號因人而異，每種算法適用的情況不同。GA-BP神經網絡中，啟發式算法GA具有優良的全局搜索能力，能快速找到模型最優初始值和閾值，但BP神經網絡有極易陷入局部極小狀態的缺點。劉春艷等[20]研究表明，當患者呼吸規律時GA_BP網絡的預測效果最好，有一定規律但有波動的信號預測結果較好，無規律呼吸運動的效果最差。其原因是由于BP網絡預測的基本思想是利用各個神經元的權值和閾值記憶序列的發展模式，當在合適的樣本下通過訓練得到的權值和閾值在下次有相似的序列輸入，可以得到對應預期的輸出。呼吸運動越有規律，經過神經網絡訓練后得到的權值和閾值就更準確，算法準確性更高。記憶學習法是通過選定合適的距離函數，加強鄰近信息的影響，盡可能降低遠距離信息的影響。且記憶學習法在有查詢需要應答時才處理數據，能夠及時完成重新訓練和新數據適應。但是局部加權回歸也可能會出現過擬合而使信息矩陣的行列式值接近于0，造成其逆矩陣的極度膨脹，回歸系數的均方誤差急劇增大，進而使非線性擬合的準確性降低。所以還需要尋找合適的方法來優化，如脊回歸，使記憶學習法更加穩健。支持向量回歸是一種有著堅實的理論基礎的小樣本學習算法，其利用核函數解決了高維空間中的非線性映射問題，其通過訓練得到的支持向量決定著擬合的準確性，且支持向量的數目決定了算法復雜度而不是樣本空間的維度。但當訓練樣本規模很大時，在求解過程中會耗費大量的內存，且計算量增大，導致算法耗時嚴重。

4 展望

放射治療用于臨床腫瘤治療經過長足發展，其最終目標依然是最大可能的殺死腫瘤細胞，同時使周圍正常組織的輻射劑量盡可能小或者免受照射。為最大限度控制腫瘤，同時保證治療的安全，精確放射治療已經是當前的必然趨勢。為解決胸腹部腫瘤治療中患者自主呼吸運動引起的器官運動造成的負面影響，實時追蹤技術能夠實現對患者無創，亦無其他條件要求情況下完成對體內腫瘤的精確追蹤，是消除呼吸運動對腫瘤放射治療消極影響的最有前景的方法。

傳統的呼吸控制方法有一定的效果，但精度不夠高，仍然不能滿足臨床需求，且在治療過程中對患者要求較高[21]。近年來，機器學習的不斷發展及機械工藝的不斷進步，實時跟蹤技術也有了良好的發展[22-23]。其中呼吸運動預測算法，有更多學習算法可以應用到信號預測這里領域。目前的研究還存在一些問題，如臨床實驗較少，一些模擬實驗不能準確的測試算法的實用性，及實時跟蹤系統的研究與應用。相信在未來的研究中，在尋找最優的預測算法的同時，加強與臨床的合作獲得更加真實的數據，從而更好的判斷在實際應用中算法的準確性。

參考文獻

[1]尤光賢，蔣先明，文強，等.呼吸運動對肺癌放療中肺位移度的觀察[J].中華全科醫學，2013，11(8)：1206-1208.

[2]王強，葉濤，陳宏林，等.肺癌放療中的呼吸運動問題解決對策[J].醫療衛生裝備，2014，35(11)：75-77.

[3]周壽軍，肖世群，崔志，等.動態放射治療中的腫瘤實時跟蹤技術[J].中國生物醫學工程學報，2008，27(5)：773-782.

[4]吳巨海，徐子海，陳超敏，等.實時跟蹤放療中關聯模型和預測算法[J].中國醫學物理學雜志，2015，32(2)：248-251.

[5]Schweikard A，Glosser G，Bodduluri M，et al.Robotic motion compensation for respiratory motion during radiosurgery[J].Comput Aided Surg，2000，5(4)：263-277.

[6]萬偉權.放療中腫瘤運動基于實時跟蹤呼吸預測的算法研究[C].廣州：南方醫科大學，2015.

[7]Ernst F，Schlaefer A，Schweikard A.Prediction of respiratory motion with wavelet-based multiscale autoregression[J].Med Image Compu t Comput Assist Interv，2007，10(Pt2)：668-675.

[8]Murphy MJ，Dieterrich S.Comparative performance of linear and nonlinear neural networks to predict irregular breathing[J].Phys Med Biol，2006，51(22)：5903-5914.

[9]Ernst F，Schlaefer A.Predicting respiratory motion signals for image-guided radiotherapy using muti-step linear methods(MULIN)[J].International Journal Ofcomputer Assisted Radiology and Surgery，2008，3(1-2)：85-90.

[10]黃志業，陳武凡，周凌宏，等.基于GA-BP神經網絡進行呼吸運動預測的研究[J].中國生物醫學工程學報，2010，29(6)：812-817.

[11]萬偉權，張慧蓮，徐子海，等.基于記憶學習法的放療中呼吸運動預測技術的研究[J].中國生物醫學工程學報，2014，33(2)：65-71.

[12]Ernst F，Schweikard A.Forecasting respiratory motion with accurate online support vector regression(SVRpred)[J].Int J Comput Assist Radiol Surg，2009，4(5)：439-447.

[13]Vapnik V.Statistical Learning Theory[M].New York：Wiley，1998：165-168.

[14]Cherkassky V，Ma Y.Practical selection of SVM parameters and noise estimation for SVM regression[J].Neural Netw，2004，17(1)：113-126.

[15]楊杰，鄭寧，劉董，等.基于遺傳算法的SVM帶權特征和模型參數優化[J].計算機仿真，2008，25(9)：113-118.

[16]Chang CC，LIBSVM：a library for support vector Machines(CP)[OL].http：//www.csie.ntu.edu.tw/cjlin /libsvm.2001.

[17]隋允康，兆文忠.非線性方程組的二次規劃解法和應用[J].計算力學學報，2002，19(2)：245-246.

[18]Alex J，Smola，Bernhard SCHO.A tutorial on support vector regression[J].LKOPF Statistics and Computing，2004，14：199-222.

[19]Ma J，Theiler J，Perkins S.Accurate on-line support vector regression[J].Neural Computer，2003，15(11)：2683-2703.

[20]劉春艷，凌建春，寇林元，等.GA-BP神經網絡與BP神經網絡性能比較[J].中國衛生統計，2013，30(2)：173-176，181.

[21]麥海濤，岑銓華，李成毅，等.新型精確放射治療腫瘤靶區呼吸控制系統的研制[J].中國醫學裝備，2016，13(5)：5-8.

[22]Vinod SK，Min M，Jameson MG，et al.A review of interventions to reduce inter-observer variability in volume delineation in radiation oncology[J].J Med Imaging Radiat Oncol，2016，60(3)：393-406.

[23]伍銳，陳超敏.腫瘤靶區呼吸運動實時反向跟蹤系統在精確放療中應用[J].南方醫科大學學報，2010，30(1)：100-102.